Titolo

Esposizione ad acido retinoico tutto-trans in gravidanza: studio longitudinale sulle abilità motorie nella progenie di ratti Sprague-Dawley

 

Autori

Addolorata Coluccia, Pietro Borracci, Domenico Belfiore, Maria Rosaria Carratù Dipartimento di Farmacologia e Fisiologia Umana, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Bari

 

Abstract

L'acido retinoico è un potente teratogeno anche a basse dosi. L'esposizione a tale farmaco in gravidanza provoca malformazioni o alterazioni neurofunzionali più o meno gravi a seconda delle fasi di sviluppo del cervello. Scopo del presente studio è stato quello di analizzare, nella progenie di ratto, gli effetti neurocomportamentali a lungo termine prodotti dalla somministrazione di una dose sub-letale (2.5 mg/kg) di acido retinoico tutto-trans (t-RA) a diverse epoche di gestazione: dall’8° al 10°, dall’11° al 13° e dal 14° al 16° giorno di gestazione. Nei tre gruppi di trattamento sono stati valutati i parametri della riproduzione, lo sviluppo dei riflessi, l’attività motoria, la coordinazione motoria e l’apprendimento motorio. I risultati dimostrano che il trattamento con t-RA nelle fasi gestazionali 8-10 e 11-13 induce una significativa mortalità post-natale (8-10: p<0.05; 11-13: p<0.0001; Fisher’s exact test) e, inoltre, nella fase 11-13 determina una significativa riduzione dell’accrescimento ponderale nel periodo dell’allattamento e successivamente fino al 60° giorno di età. Per quanto attiene i riflessi, nei tre gruppi di trattamento è stato riscontrato un significativo ritardo (2 giorni) nello sviluppo del rigthing reflex (p<0.05), suggerendo uno shift temporale nella maturazione dei riflessi vestibolari e di un’anomala funzione cerebellare. E’ stata, infine, valutata la performance motoria della progenie esposta a t-RA utilizzando il test dell’open field, nonché la coordinazione motoria e l’apprendimento motorio con il test del rotarod/accelerod al 21°, 40° e 90° giorno di vita. Il t-RA somministrato nelle tre diverse fasi di gestazione ha determinato una significativa riduzione dell’attività motoria e una grave compromissione della performance nel test del rotarod/accelerod nei ratti giovani-adulti, suggerendo che l’effetto del t-RA è strettamente correlato alle specifiche funzioni controllate dal cervelletto il cui sviluppo è verosimilmente alterato. I risultati sottolineano, infine, l’importanza di studi longitudinali al fine di identificare pathway neurocomportamentali come possibili bersagli dell’azione dei retinoidi e non identificabili fenotipicamente alla nascita. L’estrapolazione dei risultati alla progenie umana suggerisce l’elevato rischio di anomalie nello sviluppo vestibolare e cerebellare con conseguente compromissione delle abilità motorie in bambini nati da madre esposta ai retinoidi in gravidanza.