Titolo

Farmacogenetica nella terapia dei tumori

 

Autori

Romano Danesi - Dipartimento di Medicina Interna - Università di Pisa

 

Abstract

Una limitazione importante della chemioterapia dei tumori è rappresentata dalla difficoltà di predire la risposta al trattamento e prevenire le reazioni avverse gravi che sono causa di fallimenti terapeutici. Tuttavia, i recenti progressi della genetica potrebbero permettere l’applicazione del profilo molecolare della malattia e del paziente alla scelta dei farmaci più idonei. L’influenza del genotipo sulla risposta e tossicità dei farmaci per il trattamento delle patologie neoplastiche è un argomento di ricerca di grande interesse. Assumono pertanto un grande valore le ricerche sui polimorfismi genetici della popolazione che si associano ad una variabilità fenotipica del metabolismo, del meccanismo d’azione e dei bersagli cellulari dei farmaci che possono spiegare gli insuccessi terapeutici e le tossicità anche gravi che possono manifestarsi con la somministrazione delle terapie oncologiche. Da questo punto di vista la farmacogenetica può permettere la stratificazione dei pazienti sulla base del loro genotipo in relazione alla risposta e tossicità dei trattamenti. Le associazioni genotipo/fenotipo più rilevanti in chemioterapia oncologica sono le seguenti: mutazioni del gene diidropirimidina deidrogenasi e tossicità grave da 5-fluorouracile (5-FU, 1), mutazioni attivanti dell’EGFR e risposta al trattamento con gefitinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC, 2), polimorfismi del sistema di riparazione del DNA (ERCC1) e tossicità grave dopo trattamento chemioterapico del NSCLC (3), varianti genetiche del gene glucuronil-transferasi isoforma 1A1 (UGT1A1) e grave neutropenia e diarrea da irinotecano (4), varianti genotipiche del gene metilen-tetraidrofolato reduttasi (MTHFR) e tiopurina metil-transferasi (TPMT) e risposta/tossicità al trattamento con metotressato e 6-mercaptopiurina in bambini affetti da leucemia linfoblastica acuta pediatrica (5, 6), microsatelliti del gene timidilato sintetasi e risposta al 5-FU nel carcinoma del colon-retto (7) e polimorfismi del gene citosina deaminasi e tossicità da gemcitabina nel NSCLC (8). Infine, il futuro della ricerca nel campo della farmacogenetica consisterà nella validazione clinica dei risultati ottenuti nell’ambito di studi clinici controllati e prospettici, disegnati in modo specifico per confrontare i risultati dei trattamenti selezionati in base al genotipo del paziente con la scelta della terapia effettuata con criteri standard. 1) Ezzeldin H, Johnson MR, Okamoto Y, et al. Clin Cancer Res 2003;9:3021-8 2) Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. N Engl J Med 2004;350:2129-39 3) Suk R, Gurubhagavatula S, Park S, et al. Clin Cancer Res 2005;11:1534-8 4) Innocenti F, Undevia SD, Iyer L, et al. J Clin Oncol 2004;22:1382-8 5) Aplenc R, Thompson J, Han P, et al. Cancer Res 2005;65:2482-7 6) Stanulla M, Schaeffeler E, Flohr T, et al. J Am Med Assoc 2005;293:1485-9 7) Gosens MJ, Moerland E, Lemmens VP, et al. Int J Cancer 2008;123:1941-9 8) Tibaldi C, Giovannetti E, Vasile E, et al. Clin Cancer Res 2008;14(6):1797-803