Titolo

Aspetti multipli dell’attività neurotossica del pesticida clorpirifos in studi condotti in un modello murino di esposizione perinatale.

 

Autori

A.Venerosi, L. Ricceri, A. Rungi, V. Sanghez, F. Cometa*, M.T. Volpe*, G. Calamandrei Reparto di Neurotossicologia e Neuroendocrinologia, Dipartimento di Biologia Cellulare e Neuroscienze, *Reparto di Farmacologia Biochimica, Dipartimento del Farmaco, Istituto Superiore di Sanità, Roma. E-mail venerosi@iss.it

 

Abstract

Studi condotti in modelli animali sull’esposizione al pesticida organofosfato clorpirifos (CPF) hanno dimostrato che dosi di CPF, che non elicitano la tossicità sistemica mediata dalla inibizione dell’acetilcolinesterasi, esercitano effetti nocivi sullo sviluppo del sistema nervoso con un’ampia finestra di vulnerabilità. Tali effetti sono rilevabili a livello dei processi neuronali di maturazione e differenziazione. In particolare, l’esposizione a CPF nei ratti produce alterazioni su diversi sistemi neurotrasmettitoriali (noradrenergico, dopaminergico), ma soprattutto sull’espressione recettoriale e sulla trasmissione serotoninergica, che appaiono persistere a medio e lungo termine. L’attività neurotossica dell’esposizione a CPF durante lo sviluppo è ben documentata anche dagli studi neurocomportamentali condotti sui roditori. Nei ratti esposti durante l’ultima fase della vita fetale e/o in fase neonatale, sono state osservate alterazioni precoci nello sviluppo sensori motorio e in età adulta dei livelli emozionali e cognitivi. Gli studi condotti sul ceppo murino CD-1 evidenziano che il CPF interferisce con lo sviluppo del comportamento alterando i livelli di attività locomotoria, di emozionalità e di vari aspetti della competenza sociale. Nel complesso le evidenze ad oggi disponibili nei modelli murini, sebbene non chiariscano i meccanismi molecolari di neurotossicità del clorpirifos durante lo sviluppo, individuano delle specifiche vulnerabilità a questo agente sia del sistema serotoninergico chee dei neuro peptidi ipotalamici (ossitocina e vasopressina), confermate a livello comportamentale dall’alterazione delle competenze emozionali e sociali per le quali la modulazione serotoninergica e ipotalamica è ampiamente documentata. In un nostro recente studio topi CD-1 sono stati esposti a CPF prenatalmente (giorni di gestazione 15-18, 6 mg/kg) e gli effetti dell’esposizione sono stati valutati durante le prime fasi dello sviluppo attraverso una batteria sensorimotoria (giorni postnatali 3, 6, 9, 12 e 15), e l’analisi dell’emissione ultrasonica dopo isolamento dalla madre (giorni postnatali 4, 7, e 10). In tale studio sono stati inoltre indagati gli effetti a lungo termine della funzionalità del sistema serotoninergico. In particolare si è valutata la risposta farmacologica comportamentale a un inibitore del trasportatore della serotonina (fluvoxamina) in un test di nuoto forzato e in un test di aggressività materna. I risultati ottenuti hanno evidenziato una tendenza all’iporiflessia dei neonati di topo esposti al CPF e una riduzione dei pattern di locomozione tipici della fase neonatale: locomotorio. Inoltre il CPF induceva una riduzione del numero e della durata della emissioni ultrasonica, accompagnata da una maggiore latenza all’emissione ultrasonica dopo l’isolamento. Nell’animale adulto, i risultati ottenuti nel test di nuoto forzato hanno mostrato che la fluvoxamina riduceva significativamente come atteso nei topi di controllo il floating (sia nei maschi che nelle femmine), mentre aumentava la durata dei comportamenti di struggling (nei maschi) e di swimming (sia nei maschi che nelle femmine). Questi effetti della fluvoxamina, utilizzati per valutare nel modello animale l’efficacia antidepressiva di questa classe di farmaci, risultavano completamente aboliti negli animali esposti a CPF. Nel test di aggressività materna la fluvoxamina riduceva efficacemente le risposte aggressive e di difesa del nido nelle femmine in allattamento, sia negli animali di controllo che in quelli esposti prenatalmente al CPF. In uno studio attualmente in corso sono stati analizzati gli effetti di una più ampia finestra di esposizione al CPF attraverso la dieta, estesa dagli ultimi quattro giorni di gravidanza al quattordicesimo giorno di allattamento. L’obiettivo è quello di riprodurre uno scenario di esposizione il più vicino possibile a quello supposto nell’esposizione umana, verificano quindi le possibili alterazioni neuro comportamentali a lungo termine e comparandole con quelle indotte dalla sola esposizione prenatale. Saranno presentati i dati preliminari di questo esperimento, come l’attività di inibizione dell’acetilcolinesterasi nella madre e nei piccoli, la valutazione dell’andamento della gravidanza in termini di variazione di peso nella madre, le prestazioni riproduttive (durata della gravidanza, numero di piccoli, rapporto sessi alla nascita).