Titolo

RUOLO DELLA VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE REGOLATA DALLE MAP CHINASI (MAPK) NEL TRAUMA MIDOLLARE

 

Autori

Emanuela Esposito1, Tiziana Genovese1, Emanuela Mazzon1, Silvia Marino1, Rosanna Di Paola1, Rosaria Meli2, Placido Bramanti1, Salvatore Cuzzocrea 1,3 1IRCCS Centro Neurolesi "Bonino-Pulejo", Messina, Italy; 2Dipartimento di Farmacologia Sperimentale, Facoltà di Farmacia, Università degli Studi di Napoli "Federico II", Napoli, Italy; 3Dipartimento Clinico-Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Policlinico Universitario, Università di Messina, Messina, Italy

 

Abstract

La lesione midollare traumatica (SCI) è una delle maggiori cause di disabilità nel nostro Paese. Si tratta di una patologia ad elevato costo gestionale ed elevato impatto sociale. La ricerca clinica ha ottenuto risultati insoddisfacenti sia in termini di efficacia che di tollerabilità. La complessa patofisiologia dello SCI può spiegare le difficoltà esistenti nel trovare una terapia valida. Le attuali ricerche sono volte ad aprire nuove prospettive nell’approccio terapeutico, creando i presupposti per contenere il danno neurologico e limitare la disabilità ad esso conseguente. La via di trasduzione del segnale regolata dalle MAP chinasi (MAPK) comprende principalmente tre maggiori sottofamiglie: extracellular regulated kinase (ERK), p38 e JNK/SAPK (Jun NH2-teminal Kinase/Stress-Activated Protein Kinase). Lo scopo del presente studio era quello di valutare il coinvolgimento di MAPK3/MAPK1 nel danno secondario post-traumatico in un modello sperimentale di lesione midollare (SCI) nel topo. A tale scopo abbiamo utilizzato il PD98059, 2-(2-amino-3-methoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-one, che è uno specifico inibitore di MAPK-ERK chinasi (MEK). La lesione midollare veniva indotta nei topi provocando una compressione a livello T6-T7 mediante applicazione di clips vascolari con una forza di 24 g per 1 minuto. Gli animali presentavano un trauma severo al midollo spinale caratterizzato da edema, infiltrazione dei neutrofili, produzione di mediatori infiammatori, danno tessutale e apoptosi. Il trattamento con PD98059 (10 mg/kg i.p.), 1 e 6 ore dopo lo SCI, riduceva significativamente: 1) il grado di infiammazione e di danno tissutale (valutato mediante score istologico), 2) l’infiltrazione dei neutrofili (valutata come attività della mieloperossidasi), 3) la formazione di perossinitrito, 4) l’espressione di citochine proinfiammatorie, 5) l’attivazione del fattore nucleare (NF)-κB, 6) l’espressione di fosfo-ERK, e 6) l’apoptosi (valutata come TUNEL staining, espressione di Fas ligand, Bax e Bcl-2). Inoltre, il trattamento con PD98059 favoriva il recupero della funzione limbica, valutata mediante saggio della funzionalità motoria. I risultati del presente studio aumentano le nostre conoscenze sul ruolo della cascata MAPK3/MAPK1 nella patofisiologia del danno tissutale e cellulare in seguito al trauma, evidenziando l’efficacia degli inibitori dell’attività delle MAPK3/MAPK1 nel controllo del danno midollare, del trauma e dell’infiammazione.