Acidosi lattica nell’intossicazione da metformina: un rischio sottostimato. Analisi della casistica del Centro Antiveleni di Pavia

Sarah Vecchio, Valeria Petrolini, Antonella Valli (1), Pietro Papa (1), Loretta Rocchi (1), Carlo Locatelli, Davide Lonati, Andrea Giampreti, Stefania Bigi, Luigi Manzo

Centro Antiveleni di Pavia - Centro Nazionale di Informazione Tossicologica, Servizio di Tossicologia, IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri e Università degli Studi di Pavia, www.cavpavia.it (1) Laboratorio di Tossicologia Analitica Clinica, Servizio di Analisi Chimico-Cliniche, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia

La metformina, molecola della classe delle biguanidi, è un farmaco di ampio utilizzo nel trattamento del diabete mellito di tipo II. L’aumento della sua concentrazione ematica, dovuto ad accumulo o a ingestione volontaria, può causare una grave acidosi lattica. Tale rischio è particolarmente elevato nei pazienti con patologie o condizioni in grado di causare esse stesse lo sviluppo di acidosi lattica e/o l’accumulo di metformina: fra queste vi sono improvvisa disidratazione, insufficienza renale, cardiopatia congestizia, epatopatie, stati settici, assunzione di farmaci cationici, che rappresentano quindi controindicazioni alla somministrazione del farmaco. Scopo: valutare frequenza, caratteristiche e fattori di rischio correlati all’intossicazione acuta da metformina associata ad acidosi lattica nella casistica del Centro Antiveleni di Pavia. Metodi: analisi retrospettiva delle richieste di consulenza provenienti da servizi di emergenza per intossicazioni acute (accertate o sospette) da metformina nel periodo 01 gennaio 2007- 31 ottobre 2008. Per ogni caso sono stati rilevati: dati relativi al paziente, causa dell’intossicazione, patologie e terapie concomitanti, sintomatologia presente nei giorni precedenti il ricovero, livello di metformina plasmatica e profilo emogasanalitico all’accesso in ospedale e durante il decorso, decorso clinico, terapie effettuate ed outcome. Risultati: sono stati studiati 24 casi di cui 22 intossicazioni da accumulo in pazienti in terapia cronica (6 maschi e 16 femmine) e 2 ingestioni volontarie. Dei 22 pazienti in terapia cronica (età media 62 ± 13 anni), 9 avevano manifestato nei giorni precedenti il ricovero sintomi gastroenterici (nausea, vomito, diarrea) e malessere generale, 5 uno scadimento delle condizioni generali con sopore e nausea, 2 avevano avuto ictus ischemico nei giorni precedenti e una paziente era ricoverata per edema polmonare (EPA) e insufficienza renale; per 5 soggetti non si hanno notizie circa l’anamnesi patologica prossima. Tutti i 22 pazienti presentavano acidosi lattica all’ingresso, in 17 casi associata a insufficienza renale con incremento della creatinina (dato non disponibile per gli altri 5 pazienti). Sopore o coma erano presenti in 11 pazienti, ipoglicemia in 3, un importante incremento dell’INR in 2, complicanze cardio-circolatorie con ipotensione, bradi- o tachiaritmie e shock in 6 pazienti; 2 pazienti sono giunti in arresto cardiaco (ACC). Diciannove pazienti sono stati sottoposti a depurazione extracorporea (dialisi o emofiltrazione continua) che è risultata efficace nel ridurre i livelli di metformina; 12 pazienti hanno necessitato di assistenza respiratoria e 4 sono stati trattati per complicanze cardiache (fibrillazione atriale, EPA, ACC) durante il decorso. L’esito è stato favorevole per 14 pazienti, non noto per 2, mentre i decessi sono stati 6 (mortalità del 25%), 3 dei quali in prima giornata. Il valore medio della metformina plasmatica all’ingresso è risultato compreso fra 4,6 e 100 mcg/ml (valore medio 60,34 mcg/ml ± 33,4 DS), a fronte di livelli terapeutici di 0,18-1 mcg/ml. In 2 casi non è stato possibile effettuare la determinazione della metformina plasmatica. In 3 casi è risultato un concomitante accumulo di atenololo, digossina (che ha richiesto terapia con frammenti anticorpali anti-digitale) e acenocumarolo. Dei 22 pazienti in terapia cronica, 7 presentavano almeno una controindicazione alla prescrizione di metformina (cardiopatia, epatopatia, nefropatia, etilismo cronico, età > 80 anni, terapia con digossina). Per i 2 pazienti con storia di etilismo è stata esclusa l’intossicazione da metanolo o glicole etilenico attraverso la determinazione dei relativi livelli ematici. I 2 casi di ingestione volontaria non hanno manifestato acidosi nonostante valori di metformina di 7,3 mcg/ml e 80 mcg/ml rispettivamente. Discussione: l’analisi della casistica evidenzia che: 1) l’intossicazione da accumulo di metformina è una complicanza grave e spesso letale che deve essere sospettata nei pazienti diabetici che si presentano in ospedale con acidosi lattica, insufficienza renale, sintomi gastroenterici, ipotensione o sopore; 2) in accordo con la letteratura scientifica, non esiste una correlazione diretta tra livelli di metformina e gravità dell’acidosi lattica e dell’intossicazione; 3) la terapia dialitica si è dimostrata efficace nel ridurre i livelli di metformina plasmatica e migliorare l’outcome dei pazienti; 4) il rischio di tossicità da metformina potrebbe essere ridotto se venissero rispettate le controindicazioni alla sua prescrizione.