Le Neurotossine Botuliniche tra Tossicologia e Farmacologia

Cesare MONTECUCCO
Dipartimento di Scienze Biomediche, Università di Padova ed Istituto di Neuroscienze del CNR, Via G. Colombo 3, 35100 Padova E-mail: cesare.montecucco@unipd.it

La paralisi flaccida caratteristica del botulismo è causata da una delle sette neurotossine botuliniche sinora note (BoNT indicate con le lettere da A a G). Queste neurotossine sono costituite da due catene polipeptidiche (leggera, 50 kDa e pesante, 100 kDa). Esse si legano specificamente a terminali nervosi periferici colinergici attraverso la catena pesante che media l’entrata della catena leggera all’interno del terminale bloccandone il rilascio di acetilcolina. Ne conseguono una paralisi flaccida e vari sintomi da blocco autonomico (iposalivazione, iposudorazione etc.), che sono caratteristiche del botulismo. Questa malattia ha un’incidenza limitata nel mondo più sviluppato, mentre è particolarmente grave in allevamenti intensivi di uccelli e pesci. Se il paziente supera la paralisi dei muscoli respiratori, sopravvive e recupera totalmente la funzionalità nervosa periferica. Queste neurotossine sono i più potenti veleni noti, essendo la loro LD50 nel topo compresa fra 0.5 e 50 ng/Kg. Tale elevatissima tossicità è dovuta alla particolare neurospecificità ed al fatto che queste neurotossine sono degli enzimi. Infatti, la catena leggera è una metalloproteasi specifica per una delle tre proteine SNAREs: VAMP che è una proteina della membrana delle vescicole sinaptiche, SNAP-25 e sintaxina, due proteine della faccia citosolica della membrana presinaptica. Le tossine botuliniche B, D, F e G tagliano VAMP a livello di legami peptidici diversi, mentre i tipi A, C ed E tagliano SNAP-25 e la taglia anche sintaxina (1,2). Questi risultati dimostrano che VAMP, SNAP-25 e sintaxina sono componenti chiave dell’apparato che media la neuroesocitosi e forniscono una migliore comprensione a livello molecolare di uno stadio essenziale nella patogenesi del botulismo. La durata d’azione delle neurotossine botuliniche è diversa e dipende da: a) specie animale, b) tipo di tossina e c) tipo di terminale. Le tossine A e C bloccano i terminali scheletrici per 3-4 mesi e quelli autonomici per più di un anno nell’uomo, mentre le altre tossine hanno durate d’azione di poche settimane/mesi. L’analisi di una serie di esperimenti atti a chiarire questo fenomeno ha portato all’elaborazione di un modello supramolecolare per il macchinario che media il rilascio del neurotrasmettitore dalle vescicole sinaptiche all’esterno che verrà illustrato nella relazione, assieme ad un altro aspetto peculiare di queste tossine: il fatto che esse diffondono molto poco o per niente dal sito d’iniezione intramuscolare. La stretta neurospecificità, la scarsa diffusione e la loro reversibilità d’azione ne ha fatto il farmaco d’elezione per il trattamento di tutta una serie di patologie umane caratterizzate da iperattività di terminali periferici colinergici. L’uso terapeutico di queste neurotossine verrà illustrato con vari esempi. Si discuterà inoltre di una serie di recenti sviluppi nel trattamento del dolore e del crescente uso cosmetico. Le neurotossine botuliniche costituisco un esempio emblematico di come la ricerca scientifica e clinica abbia possa trasformare un veleno in un farmaco secondo la linea di ricerca stabilita da Claude Bernard e da Daniel Bovet (3,4). Bibliografia (1) Schiavo, G., Matteoli, M. e Montecucco, C. Neurotoxins affecting neuroexocytosis. Physiol. Rev. (2000) 80, 717-766. (2) Rossetto O. & Montecucco C. Presynaptic Neurotoxins with Enzymatic Activities. Handb Exp Pharmacol. (2008)184, 129-170. (3) Bernard C. Leçons sur les propriétés des tissus vivants. Paris 1866. (4) Bovet D. Vittoria sui microbi. Storia di una scoperta. Bollati Boringhieri 1991.