Influenza dell'inalazione di metanolo sulla farmacocinetica enantioselettiva della fluvastatina in ratti

JLC Cardoso 1, MT Farias1, FS Graciani 1, VB Boralli 1, VL Lanchote 1, JS Lepera 2 1
Departamento de Análises Clínicas, Toxicológicas e Bromatológicas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Brasil 2. Toxicologia, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Araraquara, UNESP, Brasil. Bolsista CAPES - PDE - Universita di Napoli Frederico II.(E-mail: leperajs@fcfar.unesp.br)

Fluvastatina (FV), miscela racemica degli enantiomeri (-)-3S,5R e (+)-3R,5S, è stata indicata nel trattamento di ipercolesterolemia essendo un potente inibitore competitivo della reduttasi di HMG-CoA, ed eliminata nell'uomo essenzialmente attraverso biotrasformazione CYP2C9-dipendente. Il presente studio ha esaminato l'influenza dell’inalazione del metanolo (200 e 800 ppm), noto inibitore del CYP2C9 nell’uomo, sulla farmacocinetica enantioselettiva della FV in ratti. FV è stata somministrata mediante sonda gastrica orale (5 mg/kg p.c.) agli animali (n=6/tempo di prelievo) ed i campioni di sangue (1 ml) sono stati raccolti a 0, 5, 15, 30 e 45 min e 1.0, 1.5, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0, 15.0, 18.0, 20.0, 24.0 e 30.0 h. dalla somministrazione. Gli enantiomeri sono stati analizzati in HPLC usando la colonna Chiralcel® OD-H e la rilevazione di fluorescenza. I parametri farmacocinetici sono stati analizzati coi test statistici non parametrici Mann-Witney e Wilcoxon. I risultati sono presentati come media e respettivo intervallo di confidenza (IC 95%). La disposizione cinetica della FV era enantioselettiva per il gruppo controllo e per gli animali esposti a metanolo (200 ppm), con accumulo plasmatico dell’enantiomero (-)-3S,5R. Le seguenti differenze (p≤0.05) sono state osservate fra il gruppo di controllo e quello esposto a metanolo (800 ppm): clear ance totale apparente (Cl/F) di 2.52 (IC 1.64-3.40) contro 1.51 (IC 1.01-2.06) L.h-1.Kg-1; volume apparente di distribuzione (Vd/F) di 44.60 (IC 19.20-55.49) contro 10.45-1 (IC 7.20-15.96) L.Kg-1; emivita di eliminazione (t1/2β) di 10.85 (IC 5.92-14.47) contro 5.23 (IC 4.22-6.27) h; costante di eliminazione (β) di 0.06 (IC 0.04-0.11) contro (IC 0.10-0.16) h-1; area sotto la curva di concentrazione X tempo (AUC0-infinito) di 991,7 (IC 689,5-1.491,0) contro 1.647,2 (IC 1.155,3-2.391,6) ng.h.mL-1 e AUC (-) / AUC (+) di 2.50 (IC 2.03-4,06) contro 1.22 (IC 0.96-1.56). I dati dimostrano che l'inalazione del metanolo a 800 ppm (pari a 1048 mg/m3), ma non a 200 ppm, determina nei ratti la perdita di enantioselettività con accumulo plasmatico di (+)-3R,5S.