Rischio di nefrotossicità per terapia locale con cementi ossei antibiotati (aminoglicosidi e glicopeptidi) nelle infezioni protesiche

Bertazzoni Minelli E., Benini A., *Magnan B. ,**Giavaresi G., **Giardino R. Dipartimenti di Medicina e Sanità Pubblica, Sezione di Farmacologia e di *Scienze Ortopediche e Chirurgiche, Clinica Ortopedica,Università di Verona *Dipartimento di Chirurgia Sperimentale, Istituti Ortopedici Rizzoli, Bologna

Introduzione. Il rischio di nefrotossicità deve essere considerato in corso di terapia con aminoglicosidi e vancomicina. I cementi ossei in polimetilmetacrilato (PMMA) addizionati con antibiotici (aminoglicosidi e/o vancomicina) sono attualmente utilizzati come carrier locali di antibiotici nel trattamento di infezioni protesiche in ortopedia (protesi temporanee d’anca o ginocchio - cosiddetti spaziatori- o perline in PMMA addizionato di antibiotico). I cementi addizionati con antibiotici permettono un elevato rilascio locale di antibiotico, limitando le concentrazioni sistemiche e riducendo il rischio di reazioni avverse. Il rischio di nefrotossicità viene associato a concentrazioni seriche di gentamicina superiori a 2 mg/l e di 20 mg/l per Vancomicina; inoltre questo aumenta quando le concentrazioni seriche di valle rimangono elevate per periodi prolungati, oppure quando gentamicina e vancomicina vengono somministrate in associazione. Pochi sono i dati disponibili sul rilascio in vivo di antibiotici dai cementi in sede locale e il passaggio a livello sistemico, così come sulla loro tossicità. Materiali e metodi. E’ stato studiato il rilascio locale e la corrispondente concentrazione sistemica di Gentamicina e Vancomicina in vivo, sia in modello sperimentale (coniglio) che nell’uomo (impianto di spaziatori). a) Uomo: sono stati studiati 13 pazienti sottoposti a revisione chirurgica per sostituzione di protesi in due tempi con spaziatori temporanei (anca e ginocchio) addizionati con gentamicina (G, 2.5%; Spacer-G) associata a vancomicina (V) localmente (2.5%) nella infezioni sostenute da Gram-positivi multiresistenti. Campioni di siero e fluidi di drenaggio sono raccolti dopo 1, 4 e 24 ore dall’impianto dello spaziatore. b) Osteomielite sperimentale. E’ stata determinata la concentrazione serica e tissutale (osso) di G e V rilasciata da chiodi endomidollari rivestiti di cemento addizionato con G + V (1.9%+1.9%), impiantati in femori di coniglio per curare un’osteomielite indotta con S. aureus meticillino-resistente. Dopo 4 settimane dall’induzione dell’infezione viene impiantato nel femore del coniglio il chiodo endomidollare e lasciato in sede per tre settimane. Al termine si determina il rilascio di antibiotico nell’osso e contemporaneamente il tasso ematico. Le concentrazioni di G e V sono state determinate con immunofluorescenza a luce polarizzata (FPIA). Risultati. a) Il rilascio di G dagli spaziatori in sede d’infezione è risultato elevato e immediato (40-100 µg/ml dopo 1 ora dall’impianto), mentre i livelli serici sono molto bassi (<0.2-0.8 µg/mg dopo 1 ora). Analogamente Vancomicina è presente nei drenaggi a concentrazioni elevate (da 8.8 a 158.9 µg/mg dopo 1 ora), e nel siero in concentrazioni basse (0.3-0.7 µg/mg dopo 1 ora). Le concentrazioni di gentamicina e vancomicina presenti nel sito d’infezione sono largamente superiori ai valori di sensibilità (MIC) della maggioranza dei microrganismi resistenti; inoltre l’associazione esercita effetto antibatterico sinergico. b) Risultati preliminari sul rilascio di gentamicina e vancomicina da chiodo endomidollare impiantato in femori di coniglio dimostrano che dopo tre settimane dall’impianto le concentrazioni dei due antibiotici nell’osso sono ancora elevate (range 70.9-221.8 µg/g per G e 54.0-349.2 µg/g per V), mentre le concentrazioni seriche dei due antibiotici sono inferiori a 0.1 mg/L e 1.0 mg/L, rispettivamente per G e V. Conclusioni. Gentamicina e vancomicina vengono rilasciate nel sito d’infezione dal cemento in elevate concentrazioni iniziali; inoltre si mantengono concentrazioni microbiologicamente efficaci per periodi prolungati. I nostri risultati indicano che la somministrazione locale di questi due antibiotici in associazione determina livelli serici inferiori ai valori di rischio di nefrotossicità sia dopo 24 ore (uomo) che dopo tre settimane dall’impianto di cementi antibiotati. I rari casi di nefrotossicità associati al loro impiego segnalati in letteratura sono riferiti a pazienti anziani con patologie concomitanti (ipertensione, diabete mellito, ecc.) e pertanto in politerapia. In questo caso bassi livelli ematici, che in condizioni normali non si considerano potenzialmente tossici, possono contribuire ad aumentare il rischio di nefrotossicità. Di conseguenza, in casi selezionati, va attentamente valutato il potenziale rischio nefrotossico da aminoglicosidi e vancomicina utilizzati in cementi antibiotati. I cementi antibiotati con aminoglicosidi e vancomicina si possono considerare generalmente sicuri.