Titolo

Ruolo dell'autofagia nella neurodegenerazione indotta da ipossia/ischemia

 

Autori

Walter Balduini

 

Abstract

L’autofagia è un processo che consiste nella degradazione lisosomiale di macromolecole, organuli e membrane e gioca un ruolo chiave nel normale controllo della crescita cellulare e durante le riduzioni di apporto energetico. L'autofagia rappresenta anche un meccanismo adattativo mediante il quale le cellule possono sopravvivere a uno stress bioenergetico ed è attivata in neuroni esposti a stimoli ipossici o eccitotossici e anche dopo un danno traumatico cerebrale. Sebbene sia considerata principalmente una risposta omeostatica, la presenza di caratteristiche autofagiche in cellule morenti ne implica una funzione nel processo di morte, dal momento che un'eccessiva attività autofagica potrebbe distruggere porzioni di citosol e organelli e determinare il collasso delle funzioni cellulari. Tuttavia, non è ancora chiaro se l'aumento dell'attività autofagica nel processo neurodegenerativo che segue un insulto ischemico rappresenti un meccanismo di morte o sopravvivenza cellulare. Usando la proteina beclin-1 come marker di autofagia, nel nostro laboratorio abbiamo recentemente studiato l'interazione tra autofagia, apoptosi e necrosi in un modello di ipossia-ischemia (HI) neonatale nel ratto. I risultati hanno evidenziato che l'espressione di beclin-1 aumenta significativamente nel lato lesionato del cervello ma non nel controlaterale e in cellule positive a MAP2 ma non in quelle positive a GFAP o ED1, indicando che la proteina è espressa nei neuroni. Dopo 24 ore dall'HI le cellule beclin-1 positive degli strati superficiali della corteccia cerebrale sono anche positive al TUNEL e queste cellule diventano necrotiche (positive al propidio ioduro) dopo 48-72 ore. 3-Metiladenina e wortmannin, che inibiscono l'autofagia, riducono significativamente l'espressione di beclin-1 e determinano uno switch nel meccanismo di morte cellulare da apoptotico a necrotico. Al contrario, la rapamicina, che aumenta l'autofagia, aumenta l\'espressione di beclin-1 e riduce la morte necrotica e il danno cerebrale. Anche un trattamento con simvastatina o il pre-condizionamento ipossico, che riducono il danno cerebrale quando somministrati prima dell\'insulto ipossico-ischemico, aumentano l'espressione di beclin-1. Questi risultati rivelano una contemporanea e rapida attivazione di vie autofagiche e apoptotiche nei neuroni dopo HI. Quando si ha un aumento dell'autofagia i neuroni sono parzialmente protetti dall\'insulto ischemico mentre, al contrario, un blocco dell'autofagia determina una rapida progressione verso una morte di tipo necrotico. Nell'insieme, perciò, questi dati suggeriscono un ruolo protettivo dell'autofagia nell'HI neonatale ed un suo coinvolgimento nel pre-condizionamento ipossico/ischemico e farmacologico.