Titolo

L’acido arachidonico promuove la sopravvivenza in cellule gliali esposte al perossinitrito

 

Autori

L. Palomba e O. Cantoni Istituto di Farmacologia e Farmacognosia, Università degli Studi di Urbino "Carlo Bo"

 

Abstract

Gli astrociti sono le cellule numericamente più rappresentative del sistema nervoso centrale. Queste cellule, così come le cellule della microglia, rispondono a stimoli pro-infiammatori con l’espressione di geni dipendenti dal fattore nucleare-kB (NF-kB), come le isoforme inducibili dell’enzima ciclossigenasi e dell’ossido nitrico sintasi (iNOS) [1]. Numerosi studi descrivono il coinvolgimento sia della iNOS che della NOS costitutiva (cNOS) in patologie associate a processi infiammatori [2]. La fase iniziale della risposta infiammatoria è infatti caratterizzata dalla diminuzione dei livelli basali di NO, funzionale all’attivazione di NF-kB ed in particolare all’espressione della iNOS. Nel tessuto nervoso, gli astrociti se da un lato collaborano con i neuroni al mantenimento del tono basale di NO, evento critico nella prevenzione dei processi neuroinfiammatori, dall’altra però partecipano attivamente, insieme con la microglia, alla regolazione di quei meccanismi che portano alla inibizione della cNOS indotta da stimoli pro-infiammatori. Il fatto che stimoli pro-infiammatori sopprimano l’attività della cNOS è noto da diverso tempo ma il meccanismo coinvolto in questa risposta è stato identificato solo recentemente [3]. E’ stata infatti individuata una molecola "chiave" coinvolta nella regolazione dell’evento infiammatorio e responsabile della soppressione dell’attività della cNOS, che precede l’attivazione di NF-kB. Questa molecola è l’acido arachidonico (ARA), un mediatore lipidico largamente disponibile nei siti infiammatori che, analogamente all’NO, diffonde liberamente da una cellula all’altra e potrebbe quindi rappresentare un "modulatore critico" della risposta infiammatoria all’interno di un tessuto. In uno studio recente [4] abbiamo dimostrato che, negli astrociti, l’inibizione ARA-dipendente dell’attività della nNOS, mediata da lipopolisaccaridi (LPS) e interferone-γ (IFN-γ), non era solo funzionale all’attivazione di NF-kB, ma preveniva anche la formazione di perossinitrito (ONOO-), una specie reattiva dell’azoto prodotto della reazione tra NO e superossidi. Questa osservazione ha permesso quindi di apprezzare un altro importante effetto dell’ARA in astrociti esposti a stimoli proinfiammatori: da una parte ARA garantisce una efficace risposta infiammatoria e dall’altra impedisce che quest’ultima, attraverso eventi che mediano formazione di ONOO-, causi perdita di vitalità degli stessi astrociti. Infatti, l’eventuale inibizione della liberazione di ARA mediava una pronta formazione di ONOO- responsabile a sua volta dell’attivazione di una cascata di eventi che causavano apoptosi attraverso la via mitocondriale. Risultati più recenti hanno portato all’identificazione di un terzo effetto dell’ARA in astrociti esposti al ONOO-. Queste cellule, cosi come le cellule della microglia, normalmente molto resistenti all’ossidante, vengono comunque "committed" dal ONOO- ad una morte mediata da transizione della permeabilità della membrana mitocondriale interna che viene tuttavia prevenuta da un signalling di sopravvivenza innescato appunto dall’ARA. E’ interessante osservare che mentre le cellule gliali utilizzavano l’ARA per sopravvivere al ONOO-, i granuli cerebellari erano sensibile all’azione tossica dell’ossidante attraverso un meccanismo che prevedeva l’inibizione del rilascio di ARA. Questi risultati ci permettono di concludere che la resistenza delle cellule gliali al ONOO- è associata alla loro capacità di rispondere all’azione tossica dell’ossidante attivando un "signalling" di sopravvivenza mediato dall’ARA BIBLIOGRAFIA [1] Colasanti, M., Persichini, T., Menegazzi, M., Mariotto, S., Giordano, E., Caldarera, C. M., Sogos, V., Lauro, G. M., e Suzuki, H. (1995). J. Biol. Chem. 270, 26731-26733. [2] Persichini, T., Cantoni, O., Suzuki, H., e Colasanti, M. (2006). Antioxid Redox Signal 8, 949-954. [3] Palomba, L., Persichini, T., Mazzone, V., Colasanti, M., e Cantoni, O. (2004). J. Biol. Chem. 279, 29895-29901. [4] Palomba, L., Amadori, A., e Cantoni, O. (2007). J. Neurochem. 103, 904-913.