Titolo

Cellule microgliali come bersaglio di strategie neuroprotettive e neuroregenerative

 

Autori

Luisa Minghetti1, Emanuele Cacci2, Stefano Biagioni2, Maria Antonietta Ajmone–Cat1 1Dipartimento di Biologia Cellulare e Neuroscienze, Istituto Superiore di Sanità e 2Dipartimento di Biologia Cellulare e dello Sviluppo, Università La Sapienza, Roma

 

Abstract

Le cellule microgliali rappresentano la principale popolazione macrofagica residente nel sistema nervoso centrale e costituiscono circa il 10% dell’intera popolazione gliale del parenchima cerebrale. In analogia con i macrofagi dei tessuti periferici, la microglia risponde rapidamente a variazioni del microambiente circostante, ed è generalmente considerata la fonte principale di molecole pro-infiammatorie e potenzialmente neurotossiche. Infatti, l’attivazione microgliale, così come la risposta infiammatoria, pur essendo una reazione di difesa dell’organismo, può in specifiche circostanze degenerare in un fenomeno cronico e causare o contribuire al danno neurologico. Nell’ultimo decennio, l’attivazione microgliale e la risposta infiammatoria da essa sostenuta, sono state oggetto di una crescente attenzione come possibili bersagli farmacologici per il trattamento di importanti patologie neurologiche, dall’ischemia cerebrale, alla sclerosi multipla, alle patologie neurodegenerative croniche quali malattia di Alzheimer e morbo di Parkinson. Tuttavia, un’associazione causale diretta tra microglia attivata e danno cerebrale non è ancora stata univocamente dimostrata e studi recenti indicano che l’inibizione farmacologica o genetica della risposta microgliale può risultare in un peggioramento del danno neuronale. Le ricerche dell’ultimo decennio hanno reso evidente la complessità del processo di attivazione microgliale che deve essere visto non come la semplice trasformazione graduale a cellule potenzialmente neurotossiche, ma piuttosto come un processo dinamico di diversi stati di attivazione, ciascuno caratterizzato da un particolare profilo di funzioni neuroprotettive e/o neurotossiche. Il risultato finale in termini di neuroprotezione o neurotossicità dipenderà dall’equilibrio dinamico di questi stati, influenzati a loro volta tipo di evento patologico, dalla sua entità e durata, dalla presenza di segnali dalla periferia. Tale dinamicità della risposta microgliale apre nuove possibilità terapeutiche, attraverso le quali potenziare le funzioni neuroprotettive e, allo stesso tempo, limitare quelle indesiderate. Tra gli aspetti emersi negli ultimi anni, è di particolare interesse il ruolo della microglia e della neuroinfiammazione nei processi rigenerativi cerebrali endogeni. Il ruolo giocato da tali cellule nella regolazione della neurogenesi in specifiche situazioni patologiche è tuttora controverso e oggetto di intensi studi. Se da una parte gli stati infiammatori, sostenuti dalla microglia e da cellule del sistema immune infiltranti, sembrerebbero determinare un microambiente sfavorevole per la neurogenesi, in altre condizioni, quali in presenza di specifiche citochine T-helper associate, o cospicua morte neuronale apoptotica, o stimolazioni croniche, la microglia sembra invece favorire la neurogenesi. In particolare, il nostro gruppo a recentemente dimostrato che la prolungata esposizione ad agenti infiammatori indirizza la microglia verso l’acquisizione di un fenotipo neuroprotettivo, chiaramente distinto da quello acquisito a seguito di stimolazione acuta, e permissivo per la neurogenesi. In linea con il modello dinamico di attivazione microgliale, i nostri dati suggeriscono che l’esito finale dei processi neurogenici/gliogenici dipende fortemente dall’equilibrio tra le molecole pro- ed anti-infiammatorie prodotte dalla microglia in stati differenti di attivazione.