Titolo

Lesioni precancerose della cancerogenesi colorettale in modelli sperimentali e nell’uomo

 

Autori

Angelo Pietro Femia*, Marilena Fazi§, Elena Tarquini*, Maddalena Salvadori*, Piero Dolara*, Luca Roncucci¥, Augusto Giannini¤, Francesco Tonelli§ and Giovanna Caderni* *Department of Pharmacology and §Department of Clinical Physiopathology, University of Florence; ¤General Hospital of Prato-Azienda Sanitaria Locale 4, Prato; ¥Department of Medicine and Medical Specialties, University of Modena and Reggio Emilia, Italy.

 

Abstract

Le lesioni precancerose sono un passaggio obbligatorio nello sviluppo del cancro del colon e, se facilmente individuabili e ben correlate agli eventi tardivi della cancerogenesi, possono essere utilizzate sia per la caratterizzazione delle prime fasi di questo processo, sia come biomarcatori in studi di cancerogenesi a breve termine. Recentemente abbiamo identificato in animali trattati con cancerogeni colon specifici, foci di cripte privi di mucine (mucin depleted foci, MDF) facilmente identificabili in colon non sezionati colorati con una tecnica che mette in evidenza la produzione di muco. Gli MDF sono displastici e abbiamo dimostrato che sono ben correlati alla cancerogensi. Infatti, trattamenti dietetici che promuovono la cancerogenesi colorettale, come diete ad alto contenuto lipidico o addizionate di acido colico, aumentano il numero degli MDF in animali indotti con cancerogeni colon-specifici come la 1,2 dimetilidrazina (DMH) o l’azossimetano (AOM). Viceversa il numero degli MDF diminuisce in animali indotti con DMH/AOM e alimentati con diete ricche di probiotici e prebiotici o trattati con noti inbitori della cancerogensi come anti-infiammatori non steroidei. Recentemente abbiamo dimostrato che gli MDF, così come i tumori, hanno la via di segnalazione Wnt attivata e che questa alterazione è dovuta a mutazioni nel gene Apc (mutato nella poliposi adenomatosa familiare) e in quello che codifica per la β- catenina. Questi dati ci hanno portato a concludere che gli MDF siano lesioni precancerose, la cui caratterizzazione può fornire valide informazioni per studiare le prime fasi della cancerogensi. Recentemente abbiamo studiato il coinvolgimento di fenomeni infiammatori negli MDF. L’infiammazione a livello della mucosa colica è stata infatti associata allo sviluppo di tumori, ma il suo ruolo nelle prime fasi della cancerogenesi non è ben chiaro. Abbiamo quindi studiato l’espressione di COX2 e di iNOS in MDF e dimostrato, in esperimenti di immunoistochimica, che in queste lesioni c’è un aumento molto marcato dell’espressione di questi due enzimi rispetto alla mucosa normale circostante. Questo risultato dimostra che l’attivazione di fenomeni infiammatori è presente anche nelle prime fasi del processo di cancerogenesi, quando questi foci sono formati da solo poche cripte. Un altro aspetto della nostra ricerca ha riguardato l’identificazione di lesioni simili agli MDF nell’uomo. Infatti, dato che gli MDF sono stati identificati fino ad ora solo in roditori trattati con cancerogeni colon specifici, abbiamo ritenuto importante dimostrare la presenza di queste lesioni in soggetti ad alto rischio di cancro come pazienti con poliposi familiare del colon (FAP), portatori di mutazioni nel gene APC. I risultati di questo studio hanno dimostrato che lesioni simili agli MDF sono presenti in questi pazienti (10 lesioni in circa 160 cm2 di mucosa). Al contrario, la presenza di queste lesioni in pazienti a minor rischio come soggetti operati in precedenza per cancro del colon sporadico era molto minore. L’analisi istologica ha dimostrato che tutti gli MDF identificati erano microadenomi con vario grado di displasia. La presenza di lesioni simili agli MDF in pazienti ad alto rischio, prova che queste lesioni, identificate fino ad ora solo in roditori hanno una controparte in patologia umana e possono quindi rappresentare, come osservato negli animali, una delle prime fasi della cancerogenesi anche nell’uomo. Questo dato conferma inoltre la rilevanza degli MDF come biomarcatori della cancerogenesi colorettale e indica che l’identificazione di queste lesioni in animali trattati con varie sostanze/regimi dietetici, può costituire un valido test a breve termine per identificare sostanze con attività chemiopreventiva o promotrici della cancerogenesi colica.