Titolo

Analisi di polimorfismi in geni coinvolti nel ciclo dei folati come determinanti di suscettibilità a Leucemia Mieloide Cronica

 

Autori

Turrini Eleonora 1, Angelini Sabrina 1 , Soverini Simona 2, Baccarani Michele 2, Cantelli Forti Giorgio 1, Hrelia Patrizia 1 1Dipartimento di Farmacologia, Università di Bologna. 2Dipartimento di Ematologia e Oncologia Medica, Ospedale St. Orsola-Malpighi, Università di Bologna.

 

Abstract

Introduzione- La leucemia mieloide cronica (LMC) è una malattia mieloproliferativa cronica del sistema ematopoietico caratterizzata dalla presenza del cromosoma Philadelphia (Ph). Tale cromosoma anomalo origina dalla traslocazione reciproca di segmenti di DNA dei cromosomi 9 e 22 e codifica per una proteina aberrante Abl-Bcr ad attività tirosinchinasica costitutiva, che favorisce la proliferazione incontrollata delle cellule ematopoietiche e ne inibisce il segnale fisiologico di apoptosi. Imatinib (IM) è stato recentemente introdotto nella terapia della LMC e costituisce il primo esempio di terapia mirata per una patologia tumorale. IM è altamente specifico per la proteina Bcr-Abl, che riconosce, bloccandone lo stimolo proliferativo e inducendo l’apoptosi delle sole cellule leucemiche portatrici dell’anomalia citogenetica. Nonostante i progressi compiuti sulla conoscenza della patologia l’eziologia rimane per lo più sconosciuta. È stato accertato il ruolo leucemogeno dell’esposizione a radiazioni ionizzanti, agenti alchilanti e al benzene, tuttavia queste cause sono riconducibili soltanto a una percentuale minima dei casi di LMC osservati. L’ipotesi più accreditata è che la malattia sia legata ad una complessa interazione di fattori ambientali e fattori genetici individuali, da cui emerge chiaramente come la variabilità inter-individuale nei processi di metabolizzazione/detossificazione possa influenzare il rischio di sviluppare la patologia. Una possibile causa potrebbe essere attribuita alla presenza di SNPs, ovvero mutazioni a singolo nucleotide che si presentano in più dell’1% della popolazione. Scopo- Negli ultimi anni l’attenzione è stata rivolta allo studio di polimorfismi in geni coinvolti nel metabolismo dei folati (MTHFR, MTR, MTRR, SHMT1, TS, RFC). Il metabolismo dei folati può contribuire infatti alla cancerogenesi, in quanto coinvolto nei processi di metilazione, sintesi e riparazione del DNA, nonché al mantenimento dell’integrità genomica. Materiali e Metodi- La popolazione oggetto dello studio è stata selezionata in collaborazione con l’Istituto di Ematologia "L. ed A. Seragnoli" dell’Ospedale S.Orsola Malpighi di Bologna ed è costituita da 194 pazienti affetti da LMC e 307 controlli sani. Sul campione biologico è stata effettuata estrazione del DNA, quantificazione e successiva analisi del genotipo con PCR-RFLP o Real-Time PCR. I risultati ottenuti sono stati valutati dal punto di vista statistico con il programma STATA-7. Risultati- Gli individui che presentano almeno un allele polimorfo nel gene RFC sono 2,040 volte più a rischio di contrarre LMC (P=0,023). L’analisi della combinazione tra i geni TS-MTHFR ha rilevato che individui 2R negativi e, contemporaneamente, con una bassa attività di MTHFR sono più suscettibili a sviluppare LMC (P=0,033). Tutti gli altri genotipi analizzati singolarmente (MTHFR esoni 4 e 7, MTR, MTRR, SHMT1, TS) non hanno evidenziato alcuna correlazione con la suscettibilità a LMC. Conclusioni- L’analisi combinata di polimorfismi in una popolazione più ampia di pazienti affetti da LMC potrà portare a chiarire le basi genetiche della suscettibilità individuale all’insorgenza della patologia.