Titolo

Polimorfismi genetici e tossicità degli insetticidi organofosforici

 

Autori

Lucio G. Costa e Clement E. Furlong Università di Parma e University of Washington, Seattle, WA, USA

 

Abstract

I composti organofosforici (OP) sono tra gli insetticidi più utilizzati a livello mondiale. Gli OP hanno solitamente un’elevata tossicità acuta, dovuta all’inibizione dell’enzima acetilcolinesterasi (AChE) e all’accumulo di acetilcolina in sede sinaptica con susseguente iperstimolazione dei recettori colinergici. Diversi polimorfismi genetici, a livello di enzimi coinvolti nel metabolismo o in proteine bersaglio degli OP, possono modularne la tossicità. Tra gli enzimi coinvolti nel metabolismo degli OP vi sono i citocromi P450 (CYP) e la paraossonasi 1 (PON1). La maggior parte degli OP devono essere bio-attivati a composti ossigenati in grado di inibire l’AChE. Questa reazione è catalizzata da vari CYP, che in alcuni casi sono coinvolti anche in reazioni di detossificazione degli OP. Molti di questi CYP presentano polimorfismi genetici che possono quindi influenzare la bio-attivazione e/o la detossificazione degli OP. I metaboliti attivi di alcuni insetticidi OP e altri OP sviluppati come gas nervini sono metabolizzati da una A-esterasi, la PON1. Il gene di questo enzima presenta un polimorfismo nella regione codificante (Q192R) che influenza la sua abilità di idrolizzare vari substrati. Altri polimorfismi nella regione del promotore modulano i livelli di espressione della PON1. A differenza dei CYP, i cui polimorfismi sono stati ancora relativamente poco studiati in relazione alla tossicità degli OP, una serie di studi in animali transgenici ha mostrato come il cosiddetto "PON1 status" (che comprende sia il polimorfismo Q192R sia i livelli di espressione dell’enzima) sia un importante determinante della tossicità di alcuni OP. Per esempio, nel caso del chlorpyrifos oxon (CPO), la tossicità acuta è significativamente più alta in topi privi della PON1 (PON1 knockout) che in topi wild-type. La tossicità del CPO è minore in topi che esprimono la PON1 umana di tipo R192 rispetto alla PON1 Q192, in quanto a parità di livello di espressione la PON1 R192 ha una efficienza catalitica maggiore per il CPO rispetto alla PON1 Q192. Per altri OP (es. diazinon) la situazione può essere leggermente diversa. Ironicamente, la PON1 non svolge un ruolo importante nel modulare la tossicità del paraoxon in vivo, pur essendo quest’ultimo un buon substrato in vitro, oltre che l’OP che ha dato il nome all’enzima. E’ stato possibile di recente produrre PON1 umana ricombinante in E.coli; questo consentirà di sviluppare varianti di PON1 con efficienza catalitica superiore per determinati substrati, da utilizzarsi come intervento profilattico e/o terapeutico nell’intossicazione da OP. Oltre che negli enzimi preposti al metabolismo degli OP, esistono anche polimorfismi genetici in enzimi bersaglio degli OP quali le B-esterasi AChE e la butirrilcolinesterasi (BuChE). Studi nell’animale hanno mostrato come anche polimorfismi in questi enzimi possano influenzare la tossicità degli OP.