Titolo

INIBITORI DELLE ISTONE DEACETILASI: IMPATTO SULLA RISPOSTA INFIAMMATORIA GLIALE E SULLA SOPRAVVIVENZA NEURONALE

 

Autori

*M. Boraso, *I. Lotterio, *S. Rubisse, *E. Corsini, A. De Francesco, S. Bellosta, *C.L. Galli, *M. Marinovich, *B. Viviani * Lab. di Tossicologia, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano, Milano

 

Abstract

Gli inibitori delle istone deacetilasi (HDACi) sono farmaci recentemente entrati in sperimentazione clinica come agenti antitumorali grazie alla loro proprietà anti-infiammatoria e pro-apoptotica. Ciononostante, poco si conosce riguardo alla loro attività su cellule non tumorali. In questo studio abbiamo valutato l’effetto citotossico e l’impatto sulla risposta infiammatoria della Tricostatina A (TSA), un inibitore delle istone deacetilasi, utilizzando un modello di neuro-infiammazione in vitro. A questo scopo colture primarie di cellule gliali sono state trattate con lipopolisaccaride (LPS) 10 ng/ml in presenza ed in assenza di concentezioni crescenti di TSA (0.01-200 nM). Lo stato di attivazione gliale è stato quindi misurato come rilascio di citochine con kit ELISA e/o con saggi biologici appropriati. TSA non influenza la vitalità né delle cellule gliali nè di neuroni primari di ippocampo a nessuna delle concentrazioni utilizzate (0.01-200 nM); potenzia invece, in relazione alla concentrazione di trattamento, il rilascio da parte di cellule gliali di citochine pro-infiammatorie quali Interleuchina-1β (IL-1β) e Fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) e riduce in modo significativo la produzione della citochina anti-infiammatoria IL-10. Questo effetto inaspettato si verifica unicamente nella popolazione gliale, infatti TSA riduce significativamente il rilascio di citochine pro-infiammatorie in colture primarie di macrofagi stimolate con LPS. L’incrementato rilascio di TNF-α dalle cellule gliali è massimo quando LPS e TSA (0.1-100 nM) sono somministrati contemporaneamente, mentre è meno evidente quando la glia viene pre-trattata con TSA per un’ora. Questo effetto è rilevabile solo adottando un saggio biologico. In generale, i saggi biologici differiscono dai test ELISA perché misurano unicamente citochine processate dalle cellule e quindi biologicamente attive. I dati ottenuti suggeriscono quindi che TSA può potenziare il rilascio di citochine pro-infiammatorie indotto da LPS e potrebbe influenzare il processo di maturazione di TNF-α. Infine, l’esacerbazione del quadro infiammatorio specifico per le cellule gliali, suggerisce che gli inibitori delle istone deacetilasi potrebbero sostenere la risposta infiammatoria associata a numerosi processi neurodegenerativi e neurotossici. Questo lavoro è stato patrocinato da EC grant LSH-CT-2006-037-498.