Titolo

ESPOSIZIONE A PCB E POLIMORFISMI METABOLICI NELLA SUSCETTIBILITÀ ALLA INSORGENZA DI ENDOMETRIOSI: UN ESEMPIO DI INTERAZIONE GENE-AMBIENTE

 

Autori

S. Vichi*, S. Gemma*, A.M. Ingelido*, A. Abballe*, M.G. Porpora#, A. Ferro#, E. Medda§, E. De Felip* e E. Testai* *Dipartimento Ambiente e Connessa Prevenzione Primaria e § Centro di Epidemiologia, Sorveglianza e Protezione della Salute – Istituto Superiore di Sanità, Roma; # Dipartimento di Ginecologia e Ostetricia –Università ‘La Sapienza’ di Roma

 

Abstract

L’endometriosi è una patologia ginecologica che colpisce le donne in età fertile, caratterizzata dalla crescita di endometrio in sede ectopica, degenerazione ciclica ed infiammazione cronica del tessuto endometriosico, con conseguente presenza di elevate concentrazioni di specie reattive dell’ossigeno. La sua incidenza sembra essere in aumento nei paesi industrializzati: in Italia si stima che più del 10-15% delle donne (corrispondente a più di 3 milioni di soggetti) soffra di endometriosi. Questa patologia ha un forte impatto sulla salute riproduttiva femminile, potendo comportare sterilità del soggetto colpito, e riveste una particolare rilevanza per il Servizio Sanitario Nazionale a causa degli elevati costi in termini di terapie farmacologiche, chirurgiche e di fecondazione assistita. L’eziologia dell’endometriosi è ancora incerta; sono state fatte varie ipotesi; una origine multifattoriale alla quale contribuiscano fattori ambientali, immunologici e predisposizione genetica rimane una delle più plausibili. Seppure con risultati contrastanti, sono disponibili studi che correlano insorgenza di endometriosi ed esposizione a policlorobifenili (PCB) e diossine, in grado di interferire con le funzioni del sistema immunitario ed endocrino. Altri autori hanno ipotizzato che polimorfismi di geni a bassa penetranza ed alta prevalenza, come quelli che codificano per le Glutatione-S-Trasferasi (GST), espresse a livelli apprezzabili nell’endometrio e attive nella detossificazione di ROS, e gli enzimi coinvolti nel metabolismo dei PCB, tra cui il CYP1A1, potessero contribuire a modificare la suscettibilità alla patologia. Anche in questo caso i risultati sono contrastanti, sia per la scarsa numerosità dei soggetti, che per problemi legati alla certezza della diagnosi di endometriosi, ma essenzialmente per la mancata considerazione dei livelli espositivi della popolazione in esame. E’ stato perciò condotto uno studio caso-controllo su un gruppo di donne in età fertile (18-45 anni) con diagnosi laparoscopica di presenza (casi; n=160) e assenza (controlli; n=168) di endometriosi, afferenti al Dipartimento di Ginecologia e Ostetricia del policlinico Umberto I di Roma. Nei soggetti arruolati è stata condotta una analisi dei genotipi, relativamente ai polimorfismi di GST-M1, -T1, -P1 e -A1 e del CYP1A1 (3’-Flanking ed Esone-7), mediante tecniche PCR, RFLP e mismatch PCR-RFLP. Inoltre su un sottogruppo di casi (n=69) e controlli (n=65), rispondenti a specifici criteri di inclusione (assenza di patologie croniche, di allattamento al seno, di disordini ormonali/immunologici e di esposizione occupazionale a PCB e pesticidi), sono stati anche determinati i livelli plasmatici totali di PCB, nonché quelli dei congeneri più abbondanti diossina-simili (#105, 118, 156 e 167) e non-diossina simili (#28, 52, 101, 138, 153, 170 e 180). La distribuzione dei polimorfismi nei soggetti di controllo è in linea con quanto noto e la frequenza degli SNP segue la legge di Hardy-Weinberg. La frequenza del genotipo GSTP1 wt è significativamente più elevata nei casi (57.97%) rispetto ai controlli (38.46%): le donne wt hanno un rischio maggiore di contrarre endometriosi (OR=2.21, 95% CI 1.04-4.68), rispetto ai soggetti con almeno un allele mutato. La presenza della delezione del gene GSTM1 ha una associazione con l’insorgenza di endometriosi, che si avvicina alla significatività statistica (P=0.06), con odds-ratio di 1.93 (95% CI: 0.96-3.89). Di segno contrario l’associazione con la delezione di GSTT1 (OR=0.60, P=0.28), mentre la frequenza dei genotipi del gene della GSTA1 è simile in casi e controlli. Per i polimorfismi del CYP1A1, la presenza di almeno un allele mutato CYP1A1*2C è associata ad una significativa diminuzione del rischio di contrarre endometriosi (OR=0.527; 95% CI: 0.298-0.933; P=0.028). Anche la presenza del CYP1A1*2A mutato conferisce un vantaggio rispetto alle donne caratterizzate dal genotipo wt, ma senza raggiungere la significatività statistica. La sola presenza dei polimorfismi non conferisce quindi un rischio particolarmente elevato, mentre un aumento di rischio per la patologia dovuto all’esposizione ad alcuni congeneri specifici è presente, indipendentemente dal genotipo. Quando però i risultati vengono incrociati, si evidenzia una chiara interazione gene-ambiente. Tra le varie combinazioni possibili l’interazione risulta particolarmente significativa per i soggetti caratterizzati da genotipo omozigote wt per GSTP1 e livelli di esposizione da moderati ad elevati a PCB 153 (eccesso di rischio=6.08, P=0.03) e al totale dei PCB (eccesso di rischio =16.67, P=0.002).