Prodotti biosimilari: aspetti scientifici e regolatori

Carlo Pini Centro per la ricerca e la valutazione dei prodotti immunobiologici , Istituto Superiore di Sanità

La definizione di prodotto biosimilare è data nell’articolo 10 (4) della Direttiva 2001/83 e successivi emendamenti. Uno degli aspetti critici per i farmaci biosimilari è legato al risultato dal confronto della qualità tra il prodotto di riferimento e la copia. Dai risultati di questo confronto preliminare, che può avvenire anche in una fase iniziale del processo di sviluppo, è possibile prevedere il percorso successivo che deve essere compiuto per completare lo swviluppo del farmaco biosimilare. Al fine di meglio comprendere le difficoltà di applicare il semplice concetto di medicinale generico ai farmaci biologici/biotecnologici, è obbligo ricordare che tali prodotti sono macromolecole, in alcuni casi a struttura quaternaria, con modifiche post-traduzionali importanti (ad es. glicosilazione). La caratterizzazione biochimica e biofisica può essere effettuata su base comparativa solo con grande difficoltà (ad es. disponibilità del farmaco originatore non formulato per poter effettuare le analisi necessarie). Inoltre deve essere tenuto sempre in considerazione il fatto che le caratteristiche di un farmaco biologico sono molto legate al processo di produzione, e che quello dell’originatore spesso non è noto. Infine le proprietà immunogeniche del prodotto biosimilare a confronto con il prodotto originatore rappresentano un aspetto importante e non prevedibile su semplici analisi strutturali. Di fatto non esiste nessun criterio predittivo per valutare una risposta immune in ogni caso, e a maggior ragione questo concetto si applica anche ai biosimilari a confronto con l’originatore. Per quanto riguarda l’outcome della valutazione della parte di qualità del prodotto, occorre segnalare che la dimensione degli studi di non clinica e clinica da effettuare, che potrebbe essere comunque estesa, potrebbe essere difficile da determinare a priori senza avere acquisito in fase iniziale informazioni relative al livello di comparabilità. La complessa problematica dei farmaci biosimilari (inclusa ovviamente la dimostrazione di biosimilarità tra originatore e copia) è gestita a livello europeo e non nazionale, ed è inserita per quanto riguarda l’aspetto della qualità nel contesto delle attività del Biologics Working Party (BWP) dell’EMEA. Il BWP si occupa di valutare la Qualità dei Farmaci Biosimilari a livello di preparazione di Linee Guida, di valutazione di Dossier (Modulo 3 del CTD relativo alla qualità) e anche attraverso la procedura di Scientific Advice. L’approccio valutativo è basato sull’ esercizio di comparabilità (Comparability exercise) definito a livello di Linee Guida ICH e CHMP/EMEA. Nonostante le difficoltà, un certo numero di farmaci biosimilari ha ormai ottenuto la Marketing Authorisation, e molti altri si stanno affacciando all’orizzonte della scadenza dei brevetti dei potenziali originatori. Ovviamente il fenomeno è e sarà di grande interesse, sia da un punto di vista regolatorio ma soprattutto da un punto di vista della sanità pubblica. In tal senso, si ritiene opportuno sottolineare che il farmaco biosimilare viene registrato a livello europeo con un processo identico a quello che viene seguito da ogni altro farmaco biotecnologico, con la stessa accuratezza e puntualità nelle valutazioni dei vari pool di esperti. Il farmaco biosimilare fornisce pertanto le stesse identiche garanzie di un farmaco originatore già autorizzato. In secondo luogo, i farmaci biosimilari, al pari degli altri farmaci biologici/biotecnologici, non andrebbero mai intercambiati nello stesso soggetto, per ragioni legate alla farmacovigilanza e alla complessa natura di tali farmaci. E’ altresì ovvio che in fase iniziale per soggetti mai trattati precedentemente un farmaco originatore ed un farmaco biosimilare possono essere utilizzati indifferentemente, salvo poi mantenere appunto lo stesso prodotto nel tempo, a conferma della qualità, sicurezza ed efficacia di questi medicinali.