Titolo

Correlazione tra ipertirosinemia ed effetti sullo sviluppo scheletrico nel ratto e nel coniglio.

 

Autori

Semino Giovanna, Bayer Cropscience, Sophia-Antipolis (France) Repetto Marina, Bayer Cropscience, Sophia-Antipolis (France) Stahl Berhard, Bayer Cropscience, Sophia-Antipolis (France)

 

Abstract

Diversi studi di teratogenesi con erbicidi inibitori dell’enzima 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi (HPPDasi), implicato nel catabolismo della tirosina, hanno evidenziato sia nel ratto che nel coniglio un ritardo dello sviluppo scheletrico dei feti ed un aumento di alcuni segmenti (in particolare della 13ima o 14ima costa toracica) dello scheletro assile. Poiché questo tipo di effetto è osservato costantemente negli studi di teratogenesi con questa classe di composti indipendentemente dalla loro struttura chimica, si è ipotizzato che gli effetti sullo scheletro siano mediati dal loro modo d’azione che induce un accumulo sistemico di tirosina nell’animale. Per verificare questa ipotesi, sono stati condotti diversi studi. In un primo studio, si è indotta ipertirosinemia nel ratto grazie alla supplementazione nella dieta di tirosina (2%) associata al trattamento per os (gavaggio) con NTBC (un prodotto farmaceutico inibitore specifico della 4-HPPAasi e utilizzato nella cura della tirosinemia di tipo I) dal 6° al 20° giorno di gestazione. Tale trattamento ha indotto effetti maternotossici simili a quelli osservati negli studi con gli inibitori della HPPDasi. Nei feti è stato osservato un ritardo dello sviluppo scheletrico unitamente alla presenza di extra segmenti toracici. In un’altra serie di esperimenti, 8 femmine gestanti di ratto Sprague-Dawley sono state trattate per os (gavaggio) con dosi di 25 oppure 125 oppure 500 mg/kg/giorno di UVP 79132441(un nuovo erbicida inibitore della HPPDasi) dal 6° al 20° giorno di gestazione. Le dosi sono le stesse utilizzate nello studio condotto per finalità registrative in cui era stato evidenziato un incremento degli effetti scheletrici proporzionale alle dosi. In questo studio, i livelli ematici di tirosina sono stati misurati nei giorni di gestazione 5, 7, 9, 12, 15 e 21. In un altro studio 6 femmine di coniglio New Zealand sono state trattate per os (gavaggio) con 10 mg/kg/giorno di UVP 79132441 dal 6° al 28° giorno di gestazione. La dose amministrata è quella corrispondente alla dose più bassa con effetto sui feti nello studio di teratogenesi nel coniglio. I livelli ematici di tirosina sono stati misurati nei giorni di gestazione 4, 10, 15, 22 e 29. I risultati hanno confermato un aumento considerevole della tirosinemia in entrambe le specie. Nel ratto il picco di concentrazione si è osservato nei giorni 7 e 9 e il livello di tirosinemia materno è direttamente correlato alle dosi di prodotto somministrato. Nel coniglio il picco è stato osservato il 10°giorno post coitum. Questi studi indicano che gli effetti del prodotto sullo sviluppo embrio-fetale nel coniglio e nel ratto sono mediati da ipertirosinemia. E’ noto che le diverse specie di mammifero hanno la capacità di catabolizzare la tirosina attraverso vie alternative rispetto a quella bloccata dagli inibitori della 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi. In particolare è noto che nell’uomo e nel topo l’ipertirosinemia dovuta a questa classe di prodotti è minima e di conseguenza gli effetti di teratogenesi osservati nelle specie ratto e coniglio dovuti ad ipertirosinemia non sono rilevanti per l’uomo.