Titolo

I mitocondri come bersaglio nella morte cellulare

 

Autori

Paolo Bernardi, Dipartimento di Scienze Biomediche Sperimentali, Università di Padova

 

Abstract

I mitocondri sono elementi essenziali nella risposta cellulare al danno e nelle vie della morte cellulare, e rappresentano un potenziale bersaglio terapeutico in condizioni morbose di grande impatto come le malattie degenerative e i tumori [1]; sono inoltre spesso bersaglio di tossicità da fattori ambientali e da farmaci di largo uso clinico [2]. Uno dei meccanismi effettori di danno più importanti ma anche meno compresi dal punto di vista molecolare è il poro di transizione della permeabilità mitocondriale (PTP), un canale ad alta conduttanza della membrana interna modulato da svariati effettori di rilevanza fisiopatologica [3]. Un notevole passo avanti è avvenuto con la identificazione della ciclofilina (Cip) D come recettore farmacologico mitocondriale per la ciclosporina A e suoi derivati [4], l’unica classe di farmaci in grado di desensibilizzare il PTP in vitro [5,6] ed in vivo [7]; e con la successiva produzione di topi in cui è stato inattivato il gene che codifica CipD [8-11]. La nuova frontiera è lo studio di questi topi in malattie complesse a patogenesi mitocondriale, nonché il loro incrocio con altri modelli transgenici di malattia in cui si sospetta un ruolo patogenetico del PTP attraverso la CipD. Nella mia lettura cercherò di inquadrare il problema della patogenesi della tossicità mitocondriale e delle malattie che coinvolgono il PTP alla luce di questi approcci, in cui il nostro laboratorio è all’avanguardia. 1. Wallace DC (2001) A mitochondrial paradigm for degenerative diseases and ageing. Novartis Found Symp 235, 247-263. 2. Wallace KB & Starkov AA (2000) Mitochondrial targets of drug toxicity. Annu Rev Pharmacol Toxicol 40, 353-388. 3. Bernardi P, Krauskopf A, Basso E, Petronilli V, Blachly-Dyson E, Di Lisa F & Forte MA (2006) The mitochondrial permeability transition from in vitro artifact to disease target. FEBS J 273, 2077-2099. 4. Nicolli A, Basso E, Petronilli V, Wenger RM & Bernardi P (1996) Interactions of cyclophilin with the mitochondrial inner membrane and regulation of the permeability transition pore, a cyclosporin A-sensitive channel. J Biol Chem 271, 2185-2192. 5. Crompton M, Ellinger H & Costi A (1988) Inhibition by cyclosporin A of a Ca2+-dependent pore in heart mitochondria activated by inorganic phosphate and oxidative stress. Biochem J 255, 357-360. 6. Broekemeier KM, Dempsey ME & Pfeiffer DR (1989) Cyclosporin A is a potent inhibitor of the inner membrane permeability transition in liver mitochondria. J Biol Chem 264, 7826-7830. 7. Soriano ME, Nicolosi L & Bernardi P (2004) Desensitization of the permeability transition pore by cyclosporin A prevents activation of the mitochondrial apoptotic pathway and liver damage by tumor necrosis factor-alpha. J Biol Chem 279, 36803-36808. 8. Baines CP, Kaiser RA, Purcell NH, Blair NS, Osinska H, Hambleton MA, Brunskill EW, Sayen MR, Gottlieb RA, Dorn GW, Robbins J & Molkentin JD (2005) Loss of cyclophilin D reveals a critical role for mitochondrial permeability transition in cell death. Nature 434, 658-662. 9. Basso E, Fante L, Fowlkes J, Petronilli V, Forte MA & Bernardi P (2005) Properties of the permeability transition pore in mitochondria devoid of Cyclophilin D. J Biol Chem 280, 18558-18561. 10. Nakagawa T, Shimizu S, Watanabe T, Yamaguchi O, Otsu K, Yamagata H, Inohara H, Kubo T & Tsujimoto Y (2005) Cyclophilin D-dependent mitochondrial permeability transition regulates some necrotic but not apoptotic cell death. Nature 434, 652-658. 11. Schinzel AC, Takeuchi O, Huang Z, Fisher JK, Zhou Z, Rubens J, Hetz C, Danial NN, Moskowitz MA & Korsmeyer SJ (2005) Cyclophilin D is a component of mitochondrial permeability transition and mediates neuronal cell death after focal cerebral ischemia. Proc Natl Acad Sci USA 102, 12005-12010.