Titolo

Sviluppo pre-clinico di un farmaco biotecnologico: analisi dell’immunogenicità e valutazione del quadro tossicologico

 

Autori

Isabella Andreini, Serena Cinelli, Silvana Venturella RTC- Research Toxicology Centre- Via Tito Speri 12 - 00040 Pomezia - Roma

 

Abstract

I prodotti biotecnologici sono in genere molecole di dimensioni notevoli e hanno la proprietà di stimolare una risposta immunologica che può essere desiderata, nel caso di vaccini, o non voluta, nel caso di proteine ricombinanti. Nel caso della immunogenicità voluta (somministrazione di vaccini), sarà importante seguire la produzione di anticorpi in modo quantitativo, essendo gli anticorpi un "biomarker" di cui è importante misurare l’entità; nel caso invece della immunogenicità non voluta che si verifica in seguito alla somministrazione di proteine ricombinanti, sarà importante valutare il potenziale immunogenico del prodotto per ragioni di "safety" e quindi determinare in modo qualitativo/semi-quantitativo se e come l’animale ha reagito contro la molecola somministrata. In questo ultimo caso è necessario applicare un metodo adeguatamente sensibile e specifico per la rilevazione di anticorpi in quanto questi possono interferire con l’efficacia e la cinetica del prodotto e modificarne il profilo tossicologico, sia per l’alterata esposizione che per la presenza di complessi immuni. Nel caso di una risposta immunogenica non voluta è importante quindi stabilire il valore intorno al quale si distribuisce la popolazione "normale". Nei criteri di definizione di positività dei campioni in esame è necessario stabilire un valore soglia sufficientemente basso in quanto è preferibile dare rilevanza alla sensibilità piuttosto che alla specificità del metodo. A tal fine si considera accettabile un 5% di risultati falsi positivi. La sensibilità del metodo dovrà variare in base al prodotto e al rischio relativo, anche se in ambito pre-clinico è accettato che l’animale abbia una reazione nei confronti della proteina umana. La valutazione della immunogenicità si affronta, sia in campo pre-clinico che clinico, con un approccio “a livelli", limitando la caratterizzazione della risposta solo ai campioni positivi quando si rilevano alterazioni nella cinetica o efficacia del prodotto somministrato. Oltre alle linee guida sui prodotti biotecnologici (ICH S6 - 1998) e sulla immunogenicità non voluta (EMEA – 2007), rivestono una notevole importanza le continue pubblicazioni scientifiche nel campo della validazione e strategie per la valutazione e interpretazione della immunogenicità nell’ambito degli studi tossicologici.