ABSTRACT
Title
Modulazione della risposta neuroinfiammatoria da parte degli inibitori delle istone deacetilasi: possibili implicazioni neurotossiche
Authors
M. Boraso1, A. Galmozzi2, V. Galbiati1, E. Corsini1, C.L. Galli1, M. Marinovich1, M. Crestani2, B Viviani1
1Laboratorio di Tossicologia, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano; 2Laboratorio di Biochimica e Biologia Molecolare dei Lipidi-Spettrometria di Massa “Giovanni Galli” Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di MilanoAbstract
Gli inibitori delle istone deacetilasi (HDACis) sono farmaci recentemente entrati in sperimentazione clinica come agenti antitumorali grazie alle loro proprietà pro-apoptotiche. Un aspetto emergente di particolare interesse è l’osservazione che alcune di queste molecole possono esercitare un effetto anti-infiammatorio a livello periferico in modelli di epatite, lupus eritematoso ed endotossinemia.
In questo studio abbiamo approfondito l’effetto degli HDACis sulla risposta infiammatoria considerando un modello di neuroinfiammazione in vitro. A questo scopo, colture primarie di cellule gliali, sono state trattate con lipopolisaccaride (LPS) 10 ng/ml in presenza o in assenza di Tricostatina A (TSA). TSA (0.1-100 nM) potenzia, con andamento dose dipendente, l’espressione ed il rilascio delle citochine pro-infiammatorie Interleuchina-1beta (IL-1beta) e Fattore di Necrosi Tumorale-alfa (TNF-alfa) indotte da LPS. Entrambe le popolazioni coinvolte nella risposta immunitaria naturale del sistema nervoso, astrociti e microglia contribuiscono a questo effetto. L’espressione genica di TNF-alfa ed IL-1beta è governata dal fattore di trascrizione nucleare NF-κB, la cui attivazione prevede la degradazione del fattore inibitorio IkBalfa. TSA aumenta significativamente nel tempo la degradazione di IkBaindotta da LPS. Infine, è stata osservata una riduzione significativa dell’espressione e della produzione indotta da LPS della citochina anti-infiammatoria Interleuchina-10 (IL-10). Questi dati evidenziano come TSA, contrariamente a quanto osservato in altri distretti, sia in grado di esercitare un effetto pro-infiammatorio potenziando l’attivazione delle cellule gliali grazie ad una degradazione persistente di IkBalfa.
Potenziamento della risposta gliale a LPS è stata osservata anche in seguito ad esposizione a SAHA (10-500 nM) ed al suo derivato C13 (10-100 nM), che aumentano sia l’ espressione che la produzione di TNF-alfa e IL-1beta indotta da LPS. Espressione e produzione che viene significativamente ridotta a concentrazioni superiori a 5 μM, per entrambi i composti.
In conclusione, questi risultati suggeriscono che, diversamente da quanto osservato a livello periferico, la modulazione della risposta neuroinfiammatoria da parte degli HDACis dipende dal tipo di HDACis utilizzato e dalla concentrazione. La possibilità di esacerbare il quadro infiammatorio suggerisce che gli HDACis possano, in particolari condizioni, sostenere la risposta infiammatoria a livello del sistema nervoso centrale con possibili implicazioni neurotossiche.
This work is supported by EC grant LSHM-CT-2006-037-498
In questo studio abbiamo approfondito l’effetto degli HDACis sulla risposta infiammatoria considerando un modello di neuroinfiammazione in vitro. A questo scopo, colture primarie di cellule gliali, sono state trattate con lipopolisaccaride (LPS) 10 ng/ml in presenza o in assenza di Tricostatina A (TSA). TSA (0.1-100 nM) potenzia, con andamento dose dipendente, l’espressione ed il rilascio delle citochine pro-infiammatorie Interleuchina-1beta (IL-1beta) e Fattore di Necrosi Tumorale-alfa (TNF-alfa) indotte da LPS. Entrambe le popolazioni coinvolte nella risposta immunitaria naturale del sistema nervoso, astrociti e microglia contribuiscono a questo effetto. L’espressione genica di TNF-alfa ed IL-1beta è governata dal fattore di trascrizione nucleare NF-κB, la cui attivazione prevede la degradazione del fattore inibitorio IkBalfa. TSA aumenta significativamente nel tempo la degradazione di IkBaindotta da LPS. Infine, è stata osservata una riduzione significativa dell’espressione e della produzione indotta da LPS della citochina anti-infiammatoria Interleuchina-10 (IL-10). Questi dati evidenziano come TSA, contrariamente a quanto osservato in altri distretti, sia in grado di esercitare un effetto pro-infiammatorio potenziando l’attivazione delle cellule gliali grazie ad una degradazione persistente di IkBalfa.
Potenziamento della risposta gliale a LPS è stata osservata anche in seguito ad esposizione a SAHA (10-500 nM) ed al suo derivato C13 (10-100 nM), che aumentano sia l’ espressione che la produzione di TNF-alfa e IL-1beta indotta da LPS. Espressione e produzione che viene significativamente ridotta a concentrazioni superiori a 5 μM, per entrambi i composti.
In conclusione, questi risultati suggeriscono che, diversamente da quanto osservato a livello periferico, la modulazione della risposta neuroinfiammatoria da parte degli HDACis dipende dal tipo di HDACis utilizzato e dalla concentrazione. La possibilità di esacerbare il quadro infiammatorio suggerisce che gli HDACis possano, in particolari condizioni, sostenere la risposta infiammatoria a livello del sistema nervoso centrale con possibili implicazioni neurotossiche.
This work is supported by EC grant LSHM-CT-2006-037-498