ABSTRACT
Centro Antiveleni di Pavia-Centro Nazionale di Informazione Tossicologica, IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri e Università degli Studi di Pavia
Per produrre gli effetti terapeutici ricercati, un farmaco deve raggiungere e mantenere concentrazioni appropriate a livello di specifici siti d’azione. Le concentrazioni raggiunte dipendono non solo dalla dose di farmaco somministrata, ma anche dalla velocità e dall’entità dei processi farmacocinetici di assorbimento, distribuzione, biotrasformazione ed escrezione. L’alterazione di uno di questi processi, a causa di fattori fisiologici o patologici, interazioni farmacologiche o polimorfismi genetici, può tradursi in un insuccesso terapeutico a causa della riduzione delle concentrazioni del farmaco nell’organismo oppure, al contrario, in una manifestazione di tossicità causata dal raggiungimento di concentrazioni di farmaco eccessive e dal suo accumulo nell’organismo. Questo vale soprattutto per farmaci caratterizzati da un ristretto indice terapeutico per i quali gli effetti clinici e tossici sono dose-dipendenti. I processi farmacocinetici implicati in modo più evidente nelle manifestazioni di tossicità da accumulo di farmaci sono la biotrasformazione e l’eliminazione.
Le reazioni chimiche che intervengono nella biotrasformazione dei farmaci vengono classificate come reazioni di fase I, che convertono il farmaco in un metabolita più polare per ossidazione, riduzione o idrolisi, e reazioni di fase II o di coniugazione. Il reticolo endoplasmatico del fegato contiene un importante gruppo di enzimi ossidativi che intervengono nella biotrasformazione di molti composti e a cui appartiene la famiglia dei citocromi (CYP) P-450. Il sistema è costituito da una serie di isoenzimi di cui 5 sono principalmente coinvolti nel metabolismo dei farmaci: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. L’attività del CYP2D6 è particolarmente soggetta a polimorfismo genetico e distingue la popolazione in due fenotipi, i rapidi e i lenti metabolizzatori. Questi ultimi presentano una ridotta capacità metabolica per molti composti e possono raggiungere concentrazioni maggiori se esposti a dosi e intervalli di somministrazione standard. Inoltre le reazioni ossidative mediate dal sistema epatico del CYP P-450 sono soggette a meccanismi di induzione e inibizione da parte di numerosi substrati esogeni. Nel caso dell’inibizione metabolica si ha un blocco dell’attività di un enzima da parte di un farmaco, per cui composti metabolizzati dalla stessa via enzimatica saranno eliminati più lentamente con accumulo del farmaco e persistenza dell’effetto farmacologico fino alla possibile comparsa di tossicità (es: tossicità cardiaca da terfenadina assunta in associazione a eritromicina o ketoconazolo).
L’escrezione dei farmaci avviene solitamente a livello renale attraverso 3 meccanismi: filtrazione glomerulare, riassorbimento e secrezione tubulare. In caso di insufficienza renale l’eliminazione di farmaci idrosolubili viene rallentata, con possibile accumulo e manifestazione di reazioni avverse. Ne sono esempi comuni la cardiotossicità da digitale e l’acidosi lattica da metformina. L’escrezione renale di un farmaco può anche essere modificata dalla somministrazione di un altro composto capace di competere per la secrezione tubulare attiva o di modificare il pH urinario. Ad esempio l’escrezione del litio può essere ridotta dalla contemporanea somministrazione di diuretici tiazidici.
La prevenzione delle reazioni avverse da accumulo di farmaco può avvenire in fase di prescrizione mediante lo studio delle potenziali interazioni e il Monitoraggio Terapeutico del Farmaco (TDM) quando indicato. La rapida diagnosi delle manifestazioni di tossicità, clinica e laboratoristica quando possibile, può consentire invece l’applicazione di trattamenti specifici come quello antidotico o di depurazione extracorporea.