ABSTRACT
Title
Aspetti salienti dello sviluppo preclinico dei biosimilari
Authors
I. Andreini
RTC S.p.A.
Via Tito Speri, 12/14
00040 Pomezia (Roma), Italy
RTC S.p.A.
Via Tito Speri, 12/14
00040 Pomezia (Roma), Italy
Abstract
Le autorità regolatorie europee sono state le prime, nel 2006, a rendere effettiva la linea guida sullo sviluppo preclinico e clinico di farmaci biosimilari e hanno adottato un atteggiamento prudenziale nei confronti della introduzione in clinica di tali prodotti, riconoscendo che questi non possono essere equiparati ai farmaci generici ed il loro sviluppo deve basarsi sulla dimostrazione della similarità rispetto all’originatore non solo in termini qualitativi, ma anche preclinici e clinici, valutati singolarmente e globalmente.
Generalmente la fase in vivo per la caratterizzazione del profilo di sicurezza si limita ad un solo studio a dosaggio ripetuto su una specie rilevante. E’ importante considerare che per un programma tossicologico appropriato è necessario conoscere bene le specifiche caratteristiche del prodotto. Le modalità dello studio tossicologico sono infatti differenti da prodotto a prodotto e vengono definite in documenti (linee guida o annex) prodotto-specifici.
Recentemente, nello spirito delle 3R è stata messa in discussione la necessità di effettuare sempre e a prescindere studi in vivo di tossicologia. Rimane in vigore la richiesta di presentare dati di tossicità nei roditori per alcuni farmaci, mentre per altri prodotti, per i quali è necessario l’uso di primati, la reale necessità di studi in vivo deve essere esaminata con un approccio “risk-based”.
Per tutti gli studi è importante focalizzarsi sulla natura comparativa delle valutazioni, per cui gli studi di tossicologia devono essere disegnati per evidenziare differenze nella risposta farmaco-tossicologica tra il prodotto originale e il biosimilare e non devono invece focalizzarsi sulla risposta “per se”.
Tra i principali fattori da considerare nel confronto tra prodotto originale e biosimilare ci sono sicuramente le misurazioni cinetiche parallelamente alla determinazione di anticorpi. Sia le analisi tossicocinetiche che di immunogenicità prevedono in genere un metodo “Ligand Binding Assay” tipo ELISA o altro metodo basato sull’uso di anticorpi e in cui, a differenza dei generici, i prodotti vengono misurati con metodo indiretto. Per questo motivo un aspetto critico della comparazione è quello della selezione dei reagenti, metodi “home-made” o kit commerciali e la correttezza della scelta viene poi verificata nel corso delle validazioni dei metodi di tossicocinetica e di immunogencità.
La immunogenicità negli animali ha generalmente un valore predittivo assai limitato per gli studi clinici, e viene valutata solo in caso di alterazioni inattese, ma nel caso dei biosimilari, la valutazione di anticorpi circolanti nel corso degli studi preclinici, non solo aiuta nella interpretazione dei dati tossicologici e tossicocinetici, ma rientra nel generale esercizio di comparazione.
In conclusione è fondamentale permettere la più ampia disponibilità a cure a prezzi accessibili nei diversi sistemi sanitari nazionali e questo obbiettivo deve essere perseguito nel rispetto della sicurezza dei pazienti e con un corretto uso di animali da laboratorio. Nel caso dei farmaci biosimilari la comparazione analitica rimane il punto fondamentale per stabilire il pacchetto di sviluppo. Con il progredire delle tecniche analitiche e la comprensione delle relazioni tra struttura e funzione, la tendenza regolatoria e scientifica è quella di differenziare il pacchetto di sviluppo delle diverse categorie di biosimilari riducendo anche l’uso degli animali alla stregua di quanto avviene con i farmaci generici. Tra i punti fondamentali da considerare per gli studi preclinici ci sono la natura prettamente comparativa, gli aspetti bioanalitici (tossicocinetica) e l’importanza dei dati di immunogenicità.
Generalmente la fase in vivo per la caratterizzazione del profilo di sicurezza si limita ad un solo studio a dosaggio ripetuto su una specie rilevante. E’ importante considerare che per un programma tossicologico appropriato è necessario conoscere bene le specifiche caratteristiche del prodotto. Le modalità dello studio tossicologico sono infatti differenti da prodotto a prodotto e vengono definite in documenti (linee guida o annex) prodotto-specifici.
Recentemente, nello spirito delle 3R è stata messa in discussione la necessità di effettuare sempre e a prescindere studi in vivo di tossicologia. Rimane in vigore la richiesta di presentare dati di tossicità nei roditori per alcuni farmaci, mentre per altri prodotti, per i quali è necessario l’uso di primati, la reale necessità di studi in vivo deve essere esaminata con un approccio “risk-based”.
Per tutti gli studi è importante focalizzarsi sulla natura comparativa delle valutazioni, per cui gli studi di tossicologia devono essere disegnati per evidenziare differenze nella risposta farmaco-tossicologica tra il prodotto originale e il biosimilare e non devono invece focalizzarsi sulla risposta “per se”.
Tra i principali fattori da considerare nel confronto tra prodotto originale e biosimilare ci sono sicuramente le misurazioni cinetiche parallelamente alla determinazione di anticorpi. Sia le analisi tossicocinetiche che di immunogenicità prevedono in genere un metodo “Ligand Binding Assay” tipo ELISA o altro metodo basato sull’uso di anticorpi e in cui, a differenza dei generici, i prodotti vengono misurati con metodo indiretto. Per questo motivo un aspetto critico della comparazione è quello della selezione dei reagenti, metodi “home-made” o kit commerciali e la correttezza della scelta viene poi verificata nel corso delle validazioni dei metodi di tossicocinetica e di immunogencità.
La immunogenicità negli animali ha generalmente un valore predittivo assai limitato per gli studi clinici, e viene valutata solo in caso di alterazioni inattese, ma nel caso dei biosimilari, la valutazione di anticorpi circolanti nel corso degli studi preclinici, non solo aiuta nella interpretazione dei dati tossicologici e tossicocinetici, ma rientra nel generale esercizio di comparazione.
In conclusione è fondamentale permettere la più ampia disponibilità a cure a prezzi accessibili nei diversi sistemi sanitari nazionali e questo obbiettivo deve essere perseguito nel rispetto della sicurezza dei pazienti e con un corretto uso di animali da laboratorio. Nel caso dei farmaci biosimilari la comparazione analitica rimane il punto fondamentale per stabilire il pacchetto di sviluppo. Con il progredire delle tecniche analitiche e la comprensione delle relazioni tra struttura e funzione, la tendenza regolatoria e scientifica è quella di differenziare il pacchetto di sviluppo delle diverse categorie di biosimilari riducendo anche l’uso degli animali alla stregua di quanto avviene con i farmaci generici. Tra i punti fondamentali da considerare per gli studi preclinici ci sono la natura prettamente comparativa, gli aspetti bioanalitici (tossicocinetica) e l’importanza dei dati di immunogenicità.