ABSTRACT
Title
Hemidesmus indicus: un promettente botanical drug in area oncologica
Authors
C. Fimognari
Dipartimento di Farmacologia, Alma Mater Studiorum-Università di Bologna
Dipartimento di Farmacologia, Alma Mater Studiorum-Università di Bologna
Abstract
Il cancro rappresenta una patologia estremamente complessa, caratterizzata da innumerevoli alterazioni a livello cellulare e molecolare. Data l’enorme diversità biologica che caratterizza un tumore, è ormai chiaro che la modulazione farmacologica di uno solo di questi target rappresenta una strategia fallimentare. Piuttosto, contrastare tale complessità biologica con una complessa associazione di più agenti farmacologicamente attivi, rivolti contro alterazioni critiche, si configura attualmente come una delle strategia più promettenti e peraltro già in uso. Un altro approccio è l’impiego di preparazioni di origine vegetale, che rappresentano una miscela complessa di composti biologicamente attivi in grado di modulare simultaneamente molteplici target. Difatti ben il 70% dei farmaci antitumorali oggi in commercio sono riconducibili a prodotti di origine vegetale e circa 10-20 botanical drug sono attualmente in attesa di approvazione negli USA in ambito oncologico.
Hemidesmus indicusLinn. R. Br. (Asclepiadaceae) è una pianta utilizzata nella medicina tradizionale indiana per le sue numerose attività biologiche (antitumorale, antiinfiammatoria, antiossidante, antibatterica, ecc.). Nonostante ciò, Hemidesmus manca di una valutazione scientifica sistematica ed i meccanismi che sottendono la sua attività antitumorale rimangono tuttora elusivi. In vista di un possibile sviluppo come botanical drug, Hemidesmus è stato sottoposto ad uno studio indirizzato ad esplorare il suo potenziale antileucemico in vitro ed ex vivo e ad uno screening fitochimico. Hemidesmus modula molteplici percorsi intracellulari coinvolti nella regolazione sia della morte che della proliferazione cellulari. Si è osservata, ad esempio, una riduzione del potenziale transmembranario mitocondriale, il rilascio di citocromo c a livello citosolico, un significativo aumento del rapporto Bax/Bcl-2 e l’aumento dei livelli di calcio citosolico. Poiché le cellule in fase S si caratterizzano per una maggiore suscettibilità alla maggior parte dei farmaci antitumorali, di particolare interesse appare la capacità di Hemidesmus di indurre un blocco del ciclo cellulare in fase S, sostenuto da un incremento dei livelli proteici di ciclina E e p21 e da un decremento di CDK2. Sulla base di tali risultati, si è proceduto ad indagare l’effetto di Hemidesmus in associazione ad alcuni farmaci antitumorali convenzionali (metotressato, citarabina, 6-tioguanina), evidenziando un significativo incremento del potenziale citotossico dei tre farmaci quando associati ad Hemidesmus. Un’osservazione di particolare rilevanza clinica riguarda il mantenimento del potenziale proapoptotico di Hemidesmus su colture primarie di pazienti affetti da leucemia mieloide acuta, che lascia presagire un suo possibile impiego terapeutico. Su tali basi, Hemidesmus si configura come un interessante botanical drug in area oncologica. In quanto tale, Hemidesmus contiene una miscela di composti conosciuti e potenzialmente attivi e questo aspetto pone molte sfide interessanti. Tra queste, la più problematica è senz'altro la consistenza terapeutica. In questo contesto, particolare importanza riveste l'identificazione di adeguati fingerprint. L’analisi fitochimica condotta su differenti lotti di Hemidemus non ha mostrato differenze significative nelle concentrazioni dei suoi tre principali componenti (2-idrossi-4-metossibenzaldeide, 3-idrossi-4-metossibenzaldeide e acido 2-idrossi-4-metossibenzoico), che possono pertanto essere proposti ed impiegati come fingerprint.
Hemidesmus indicusLinn. R. Br. (Asclepiadaceae) è una pianta utilizzata nella medicina tradizionale indiana per le sue numerose attività biologiche (antitumorale, antiinfiammatoria, antiossidante, antibatterica, ecc.). Nonostante ciò, Hemidesmus manca di una valutazione scientifica sistematica ed i meccanismi che sottendono la sua attività antitumorale rimangono tuttora elusivi. In vista di un possibile sviluppo come botanical drug, Hemidesmus è stato sottoposto ad uno studio indirizzato ad esplorare il suo potenziale antileucemico in vitro ed ex vivo e ad uno screening fitochimico. Hemidesmus modula molteplici percorsi intracellulari coinvolti nella regolazione sia della morte che della proliferazione cellulari. Si è osservata, ad esempio, una riduzione del potenziale transmembranario mitocondriale, il rilascio di citocromo c a livello citosolico, un significativo aumento del rapporto Bax/Bcl-2 e l’aumento dei livelli di calcio citosolico. Poiché le cellule in fase S si caratterizzano per una maggiore suscettibilità alla maggior parte dei farmaci antitumorali, di particolare interesse appare la capacità di Hemidesmus di indurre un blocco del ciclo cellulare in fase S, sostenuto da un incremento dei livelli proteici di ciclina E e p21 e da un decremento di CDK2. Sulla base di tali risultati, si è proceduto ad indagare l’effetto di Hemidesmus in associazione ad alcuni farmaci antitumorali convenzionali (metotressato, citarabina, 6-tioguanina), evidenziando un significativo incremento del potenziale citotossico dei tre farmaci quando associati ad Hemidesmus. Un’osservazione di particolare rilevanza clinica riguarda il mantenimento del potenziale proapoptotico di Hemidesmus su colture primarie di pazienti affetti da leucemia mieloide acuta, che lascia presagire un suo possibile impiego terapeutico. Su tali basi, Hemidesmus si configura come un interessante botanical drug in area oncologica. In quanto tale, Hemidesmus contiene una miscela di composti conosciuti e potenzialmente attivi e questo aspetto pone molte sfide interessanti. Tra queste, la più problematica è senz'altro la consistenza terapeutica. In questo contesto, particolare importanza riveste l'identificazione di adeguati fingerprint. L’analisi fitochimica condotta su differenti lotti di Hemidemus non ha mostrato differenze significative nelle concentrazioni dei suoi tre principali componenti (2-idrossi-4-metossibenzaldeide, 3-idrossi-4-metossibenzaldeide e acido 2-idrossi-4-metossibenzoico), che possono pertanto essere proposti ed impiegati come fingerprint.