Title

 

Authors

E. Bigagli, M. Lodovici, M.E. Manni e  L. Raimondi

Dipartimento di Farmacologia, Viale Pieraccini 6, 50139, Firenze.

 

Abstract

Un modello di diabete precoce e’ stato usato per valutare lo stress ossidativo nel plasma e nel rene di ratti dopo 2 settimane dalla somministrazione di streptozotocina (STZ 55 mg/Kg). Lo stress ossidativo e’ stato valutato mediante la misura della malonildialdeide (MDA), marker di lipoperossidazione, e delle protein carbonilate (CO), insieme alle attivita’ della catalasi (CAT), superossidodismutasi (SOD), aldeide deidrogenasi (ALDH) e delle monoamine ossidasi (MAO). Nonostante lo stadio precoce di diabete, i ratti presentavano un severo danno renale con ipertrofia renale, aumentati livelli di proteinuria, glicosuria, β-acetilglucosaminidasi (β-NAG) and γ-glutamiltranspeptidasi (γ-GGT). I livelli di MDA erano significativamente aumentati nel rene dei  ratti diabetici (gruppo D) rispetto a quelli dei normoglicemici (gruppo N) ed anche l’ attivita’ della MAO-A era  aumentata (p< 0.01) negli animali diabeti in confronto ai normoglicemici, mentre quella della MAO-B rimaneva simile nei due gruppi. Fra gli enzimi antiossidanti i livelli della CAT erano significativamente aumentati nel rene dei ratti diabetici rispetto a quelli dei normoglicemici, mentre i livelli della ALDH(1) e della SOD (Cu/Zn e Mn-dipendente) rimanevano simili nei due gruppi di animali. Contrariamente, livelli di mRNA per la SOD-Mn (SOD2) erano significativamente aumentati nel gruppo dei ratti diabetici (D). Inoltre, nei ratti diabetici i livelli renali di MAO-A erano correlati sia con l’attivita’ della CAT tissutale che con i livelli urinari di γ-GGT. Una settimana prima del trattamento con STZ, ratti di altri due gruppi ricevevano mediante il cibo, losartan (20 mg/kg/d) per tre settimane totali. Uno di questi due gruppi, dopo una settimana di trattamento veniva trattato con STZ (gruppo Dlos) e l’altro veniva trattato con citrato (gruppo Nlos). Gli animali venivano sacrificati dopo due settimane dall’iniezione della STZ. Il trattamento con losartan non modificava nessun parametro misurato nelle urine e nel rene ottenuti dai ratti normoglicemici (Nlos) mentre nel gruppo dei diabetici (DLos) riduceva significativamente i livelli di γ-GGT, β-NAG, proteinuria, prevenendone  l’ipertrofia renale. Inoltre, l’aumento dei livelli di MAO-A e dell’attivita’ CAT osservato nel tessuto renale degli animali diabetici (D) non era presente in quelli trattati con losartan (DLos). I livelli di MDA dimostravano inoltre, che il losartan era capace di proteggere dal danno ossidativo il rene degli animali diabetici (D). La correlazione esistente fra l’attivita’ della MAO-A a livello renale ed i livelli di γ-GGT solo nel gruppo degli animali diabeti non trattati (D) suggerisce una sorte di relazione causale fra MAO-A e danno tubulare ROS-dipendente responsabile, almeno in parte, della proteinuria. E’ ormai ben documentato che gli antagonisti AT1 proteggono dalla microalbuminuria, e che il losartan riduca i danni  cardiovascolari  negli animali diabetici, ma nessun dato e’ presente sull’effetto del losartan nell’attivita’ renale delle MAO nell’iperglicemia. I nostri risultati indicano che la prevenzione dell’aumento dell’attivita’ MAO puo’ essere uno fra i meccanismi di protezione esercitati dal losartan nella nefropatia diabetica. Infatti, la prevenzione dell’aumento della MAO-A potrebbe esercitare effetti emodinamici positivi, aumentando la disponibilita’ della dopamina e  riducendo il danno ossidativo alle cellule tubulari.